检索结果-内蒙古大学图书馆

中国科学:化学 2025年第4期55卷 892-913页

作者：王辰瀚汪翰林王欣波邢信昊吴元昊罗萌萌潘宇飞董立巍谈冶雄黄河贺晓鹏王红阳李佳中国科学院上海药物研究所化学生物学研究中心上海201203 华东理工大学化学与分子工程学院费林加诺贝尔奖科学家联合研究中心结构可控先进功能材料及其制备教育部重点实验室上海200237 中国人民解放军海军军医大学东方肝胆外科医院国际合作生物信号转导研究室上海200438 中国科学院上海药物研究所国家新药筛选中心生命过程小分子调控全国重点实验室上海201203 中国人民解放军海军军医大学国家肝癌科学中心肿瘤药学研究室上海201805

肝细胞癌(HCC)是最常见的原发性肝癌,其在慢性肝脏炎症环境中发生发展,与病毒性肝炎感染或暴露于诸如酒精或黄曲霉毒素等有害环境因素密切相关.本文回顾了HCC在中国人群中的临床现状,梳理了现有诊治策略及其不足之处,系统性总结了早先... 详细信息

肝细胞癌(HCC)是最常见的原发性肝癌,其在慢性肝脏炎症环境中发生发展,与病毒性肝炎感染或暴露于诸如酒精或黄曲霉毒素等有害环境因素密切相关.本文回顾了HCC在中国人群中的临床现状,梳理了现有诊治策略及其不足之处,系统性总结了早先及近期揭示的HCC细胞信号转导机制,并就以下两类前沿技术进行综述:(1)蛋白质组学技术,挖掘新的功能分子靶标;(2)靶向HCC特异性表达膜蛋白的前沿诊疗技术,以期为HCC的早期、精准诊治提供新的见解.

关键词：肝细胞癌信号转导机制蛋白质组学靶向诊疗

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多种代谢物调控蛋白质翻译后修饰的新机制研究和药物筛选策略

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中国科学:化学 2025年第4期55卷 986-996页

作者：杨思园朱泽文陈滢旭杨丰瑞吴鑫源王江李文洋杨巍维宋晓玉陆晓杰柳红蒋维雷晓光赵世民上海市代谢重塑与健康重点实验室代谢与整合生物学研究院上海200032 复旦大学上海医学院基础医学院生物化学与分子生物学系代谢分子医学教育部重点实验室上海200032 浙江省系统健康科学重点实验室国科大杭州高等研究院生命与健康科学学院杭州310024 中国科学技术大学合肥微尺度物质科学国家研究中心合肥230026 原创新药研究全国重点实验室中国科学院上海药物研究所上海201203 中国科学院大学北京100049 北京分子科学国家研究中心生物有机与分子工程教育部重点实验室北京大学化学与分子工程学院北京100871

代谢物是生物大分子修饰最主要的供体来源,环境或细胞内应激导致的代谢物改变信号也被整合到生命信号网络中.蛋白质磷酸化、乙酰化和甲基化等经典翻译后修饰(post-translational modification,PTM)以ATP、乙酰辅酶A和S-腺苷甲硫氨酸(SAM... 详细信息

代谢物是生物大分子修饰最主要的供体来源,环境或细胞内应激导致的代谢物改变信号也被整合到生命信号网络中.蛋白质磷酸化、乙酰化和甲基化等经典翻译后修饰(post-translational modification,PTM)以ATP、乙酰辅酶A和S-腺苷甲硫氨酸(SAM)等能量或物质表征代谢物为底物,传递共性代谢物信号;我们的研究发现,代谢物可以通过不同机制调控其作为供体外的其他PTM:巴豆酰辅酶A能作为酰基供体促进细胞周期依赖的EB1蛋白的巴豆酰化修饰,通过调控微管骨架的动态性维系基因组的稳定性;α-KIV和α-KG能够分别调控蛋白质磷酸化修饰和羟基化修饰,介导与自身代谢无关的TCR信号通路和Hedgehog信号通路;此外,天然植物的次生代谢物也能够促进AD相关蛋白的泛素化降解.这些发现为代谢物调控细胞生理病理的研究打开了新的角度和视野.基于代谢物调控翻译后修饰的新机制,我们以病理过程中的关键蛋白为例,高通量筛选了瞬时受体电位香草酸通道3蛋白(TRPV3)和菌源二肽基肽酶4(DPP4)的小分子抑制剂,为创新药的研发和疾病的干预提供了新的思路.

关键词：生物大分子翻译后修饰代谢物调控细胞信号干预

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液相色谱-质谱联用技术在药物代谢产物鉴定中的应用

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质谱学报 2017年第4期38卷 375-387页

作者：李亮陈笑艳钟大放中国科学院上海药物研究所药物代谢研究中心上海201203

药物代谢研究贯穿药物开发的整个过程。生物基质中药物代谢产物的快速、准确鉴定有助于理解药物或候选化合物的生物转化途径,确定代谢软位点,从而帮助优化先导物结构,筛选出具有更高代谢稳定性的药物。利用亲核性捕获试剂开展体外代谢实... 详细信息

药物代谢研究贯穿药物开发的整个过程。生物基质中药物代谢产物的快速、准确鉴定有助于理解药物或候选化合物的生物转化途径,确定代谢软位点,从而帮助优化先导物结构,筛选出具有更高代谢稳定性的药物。利用亲核性捕获试剂开展体外代谢实验,检测反应性代谢产物的生成,相关结果可以帮助规避候选化合物进入临床后可能产生的毒性风险。由于液相色谱-质谱联用技术(LC/MS)具有分析通量高、检测灵敏度高、选择性好、能提供丰富的结构相关信息等优点,其在药物代谢研究中的作用越来越重要。本工作综述了近年来作者所在实验室采用LC/MS法开展的药物代谢产物鉴定研究,提出了基于LC/MS技术的药物代谢产物鉴定研究的基本流程和药物在人体内的主要代谢产物,可为临床药动学研究和药物相互作用研究提供数据基础。

关键词：液相色谱-质谱(LC/MS) 代谢产物鉴定反应性代谢产物高分辨质谱(HRMS)

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液相色谱-串联质谱生物分析方法的基质效应和对策

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质谱学报 2017年第4期38卷 388-399页

作者：刘晓云陈笑艳钟大放中国科学院上海药物研究所药物代谢研究中心上海201203

液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法具有高灵敏度、高选择性、高通量等特点,已经成为生物分析的主流方法,广泛应用于新药发现和开发过程中新化学实体及其代谢物的定量分析。然而,由于生物样品基质成分复杂,共洗脱物质会影响分析物的离子化,... 详细信息

液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法具有高灵敏度、高选择性、高通量等特点,已经成为生物分析的主流方法,广泛应用于新药发现和开发过程中新化学实体及其代谢物的定量分析。然而,由于生物样品基质成分复杂,共洗脱物质会影响分析物的离子化,使分析物的质谱响应增加或降低,从而影响LC-MS/MS分析方法的准确度和精密度。一般而言,离子抑制较离子增强更为常见。因此,在建立LC-MS/MS法时,需要对离子抑制进行评估和校正,并采用不同的策略消除或减少基质效应的影响。本文综述了生物样品分析中基质效应的来源和评估方法,重点介绍了克服基质效应的策略。引起基质效应的物质包括磷脂、盐类、尿素、代谢物等内源性物质和赋形剂、抗凝剂、固定相释放物质及降解产物等外源性物质。目前基质效应的评价方法主要有提取后加入法和柱后灌注法。克服基质效应的策略主要有使用稳定同位素内标,将极性药物衍生化,沉淀蛋白后稀释上清液,优化样品预处理方法、色谱和质谱条件等。结合本课题组的应用实例,重点阐述了建立LC-MS/MS生物分析方法时,为减少基质效应遇到的困难及解决方法。

关键词：液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS) 药动学基质效应

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抗体偶联药物研发中的生物分析

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药学学报 2016年第4期51卷 517-528页

作者：李秀立陈笑艳钟大放中国科学院上海药物研究所上海药物代谢研究中心上海201203

抗体偶联药物(antibody-drug conjugates,ADCs)是一类单克隆抗体通过一段连接臂共价偶联细胞毒性小分子化合物而成的复合物,可以提高抗肿瘤药物的靶向性并减少毒副作用。ADCs结构具有异质性并且其药物-抗体比值(drug-to-antibody ratio,... 详细信息

抗体偶联药物(antibody-drug conjugates,ADCs)是一类单克隆抗体通过一段连接臂共价偶联细胞毒性小分子化合物而成的复合物,可以提高抗肿瘤药物的靶向性并减少毒副作用。ADCs结构具有异质性并且其药物-抗体比值(drug-to-antibody ratio,DAR)在体内呈动态变化,其生物分析面临着巨大的挑战,常用的定量分析包括酶联免疫吸附反应(ELISA)和液相色谱-质谱分析(LC-MS)。ADCs同其他生物制品一样,在体内可能会产生抗药抗体(anti-therapeutic antibody,ATA),影响其药效、药动学及安全性,因此有必要评价其免疫原性。本文综述了在ADC研发过程中常见的基于ELISA和LC-MS方法的待测物分析,包括DAR分布、总抗体、结合型抗体、结合型药物、游离药物以及ATA分析,可为我国的ADCs研发提供参考。

关键词：抗体偶联药物药物-抗体比值免疫原性酶联免疫吸附反应液相色谱-串联质谱

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采用生理药动学模型预测抗肿瘤新药法米替尼在人体中的药动学

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药学学报 2014年第12期49卷 1684-1688页

作者：于明明高志伟陈笑艳钟大放中国科学院上海药物研究所药物代谢研究中心上海201203

建立并优化法米替尼的大鼠和猴的生理药动学模型,并且在该模型的基础上进行了种属外推至人,预测法米替尼在人体中的药动学和组织分布。根据文献和本实验室此前的实验结果以及ACD/ADME suite和Sim CYP软件预测法米替尼的理化性质,采用Gas... 详细信息

建立并优化法米替尼的大鼠和猴的生理药动学模型,并且在该模型的基础上进行了种属外推至人,预测法米替尼在人体中的药动学和组织分布。根据文献和本实验室此前的实验结果以及ACD/ADME suite和Sim CYP软件预测法米替尼的理化性质,采用Gastro Plus软件的PBPK模块建立并优化法米替尼的大鼠和猴的生理药动学模型,并且进行种属外推至人,预测法米替尼在人体中的药动学和组织分布。优化好的大鼠和猴的生理药动学模型可以很好地预测大鼠和猴的药动学,大鼠和猴的AUC_(0-∞)实测值与计算值的比值分别为1.00和0.97。种属外推至人的AUC_(0-∞)的实测值与预测值的比值分别为1.63(大鼠→人)和1.57(猴→人)。法米替尼的大鼠和猴的生理药动学模型成功建立,并且在此基础上进行种属外推至人,能够很好地预测人体内的药动学行为,为今后的进一步研究药物-药物相互作用提供参考。

关键词：法米替尼生理药动学种属外推酪氨酸激酶抑制剂

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甲磺酸多黏菌素E_2组分的色谱分离及质谱裂解规律研究

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质谱学报 2018年第6期39卷 653-662页

作者：刘丹李亮刘彩陈笑艳钟大放南昌大学药学院江西南昌330006 中国科学院上海药物研究所药物代谢研究中心上海201203

甲磺酸多黏菌素E_2是多黏菌素E_2的前药,对多药耐药的革兰氏阴性菌引起的感染有效,临床拟用于抗感染治疗。采用超高效液相色谱-四极杆-飞行时间质谱(UPLC-Q-TOF MS)联用技术,电喷雾电离负离子(ESI^-)模式,建立了色谱分离、质谱检测的方... 详细信息

甲磺酸多黏菌素E_2是多黏菌素E_2的前药,对多药耐药的革兰氏阴性菌引起的感染有效,临床拟用于抗感染治疗。采用超高效液相色谱-四极杆-飞行时间质谱(UPLC-Q-TOF MS)联用技术,电喷雾电离负离子(ESI^-)模式,建立了色谱分离、质谱检测的方法,对不同数目甲磺酸基团取代的多黏菌素E_2进行碰撞诱导解离(CID)研究,推测其质谱裂解规律。结果表明:不同数目甲磺酸基团取代的多黏菌素E_2的准分子离子均为带双电荷的[M-2H]^(2-)离子;对[M-2H]^(2-)离子碰撞裂解,主要为中性丢失CH_2SO_3、H_2SO_3、SO_2、CH_3CHO,未发现酰胺键的断裂。该结果可为进一步研究甲磺酸多黏菌素E_2及结构类似物的质谱裂解规律提供基础,同时也对甲磺酸多黏菌素E的定量分析和药动学研究有参考作用。

关键词：超高效液相色谱-电喷雾-四极杆-飞行时间质谱(UPLC-Q-TOF MS) 甲磺酸多黏菌素E2 色谱分离裂解规律

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液相色谱-串联质谱法测定人血浆中厄贝沙坦

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中国药学杂志 2007年第19期42卷 1486-1489页

作者：关心陈笑艳宋波张逸凡钟大放沈阳药科大学药物代谢与药动学实验室沈阳110016 中国科学院上海药物研究所药物代谢研究中心上海201203

目的建立快速、灵敏的液相色谱-串联质谱法测定人血浆中厄贝沙坦的浓度。方法50μL血浆样品经乙腈沉淀蛋白处理后，以乙腈-水-甲酸（90：10：0.25）为流动相，Zorbax SB C18柱分离，通过电喷雾离子源四极杆串联质谱，以选择反应监测（SR... 详细信息

目的建立快速、灵敏的液相色谱-串联质谱法测定人血浆中厄贝沙坦的浓度。方法50μL血浆样品经乙腈沉淀蛋白处理后，以乙腈-水-甲酸（90：10：0.25）为流动相，Zorbax SB C18柱分离，通过电喷雾离子源四极杆串联质谱，以选择反应监测（SRM）方式进行检测。结果测定血浆中厄贝沙坦方法的线性范围为2．0～5000μg·L^-1定量下限为2.0μg·L^-1。日内、日间精密度（RSD）均小于8．3％，准确度（RE）在±4．1％以内,厄贝沙坦和内标替米沙坦的回收率分别为90．9％和90．4％：每个样品测试时间仅为3．6min.用此法研究了18名健康受试者单剂量po150mg厄贝沙坦片后的药动学特点。结论该法选择性强，灵敏度高，适用于厄贝沙坦的临床药动学研究。

关键词：液相色谱-串联质谱法厄贝沙坦药动学血浆药物浓度

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鱼腥草素钠对BALB/c小鼠的急性毒性及其对细胞的损伤

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中国药理学与毒理学杂志 2012年第5期26卷 653-657页

作者：楼希文栾洋姜宝红陈笑艳钟大放中国科学院上海药物研究所药物代谢研究室上海201203

目的探索鱼腥草素钠(SH)急性毒性及其对腹腔细胞的损伤作用。方法观察BALB/c小鼠单次ip给予SH 50,125和200 ***-1后的急性毒性反应及死亡情况,并进行病理组织学检查。检测小鼠单次ip给予SH后血浆中组胺的浓度。将SH与小鼠腹腔细胞进行... 详细信息

目的探索鱼腥草素钠(SH)急性毒性及其对腹腔细胞的损伤作用。方法观察BALB/c小鼠单次ip给予SH 50,125和200 ***-1后的急性毒性反应及死亡情况,并进行病理组织学检查。检测小鼠单次ip给予SH后血浆中组胺的浓度。将SH与小鼠腹腔细胞进行体外孵育,检测乳酸脱氢酶(LDH)渗出和组胺释放。观察SH对人血红细胞的溶血作用。结果小鼠单次ip给予SH后,SH 50 ***-1组没有观察到小鼠死亡,SH 200 ***-1组小鼠全部死亡,死亡原因为肝充血。与正常对照组血浆中组胺浓度(45.8±9.6)μg.L-1相比,小鼠ip给予125 ***-1后0.5 h血浆中组胺浓度为(66.1±3.9)μg.L-1,明显增加(P<0.05)。SH 0,32和128 mg.L-1体外处理小鼠腹腔细胞,上清中的相对含量LDH分别为1.2±1.1,19.2±3.3和30.6±3.1,组胺的浓度分别为36.5±9.0,73.3±3.8和(82.7±3.6)μg.L-1,与正常对照组相比明显增加(P<0.05)。溶血实验发现,SH能够引起小鼠及人血红细胞显著的溶血现象。结论 SH对小鼠具有一定的急性毒性,可引起小鼠腹腔细胞LDH和组胺的释放,并且SH具有溶血作用。

关键词：鱼腥草急性毒性溶血

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液相色谱-串联质谱法测定人血浆中氟桂利嗪

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中国药学杂志 2006年第6期41卷 463-466页

作者：于华玲陈笑艳朱林钟大放沈阳药科大学药物代谢与药物动力学实验室沈阳110016 中国科学院上海药物研究所药物代谢研究中心上海201203

目的建立快速、灵敏的液相色谱-质谱法测定人血浆中氟桂利嗪的浓度方法取0．25mL血浆样品经液-液萃取后．以乙腈-水-甲酸（80：20：0．5）为流动相，Zprbax SB C18柱分离，通过大气压化学电离源四板杆串联质谱，以选择离子反应监测（SR... 详细信息

目的建立快速、灵敏的液相色谱-质谱法测定人血浆中氟桂利嗪的浓度方法取0．25mL血浆样品经液-液萃取后．以乙腈-水-甲酸（80：20：0．5）为流动相，Zprbax SB C18柱分离，通过大气压化学电离源四板杆串联质谱，以选择离子反应监测（SRM）方式进行检测。结果测定血浆中氟桂利嗪方法的线性范围为0．2～200．0μg·L^-1，定量下限为0．2μg·L^-1。日内、日间精密度（RSD）均小于6．5％，准确度（RE）在99．1％以内,氟桂利嗪和内标苯海拉明的平均提取回收率分别为75．1％和73．1％；每个样品测试时间为3．1min，结论该法选择性强，灵敏度高，适用于临床药动学研究。

关键词：氟桂利嗪液相色谱-质谱法血浆药物浓度

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