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选择性COX-2抑制剂celecoxib对K562细胞的增殖抑制、凋亡诱导作用和分子机制

生物化学与生物物理进展 2004年第12期31卷 1058-1066页

作者：张广森刘定胜中南大学湘雅二医院血液科分子血液病研究室长沙410011 江西医学院附三医院血液科南昌330008

环氧化酶 (cyclooxygenase,COX)家系被显示与恶性肿瘤的增殖和凋亡耐受有关 ,COX 2可作为恶性肿瘤治疗和预防的重要分子靶标 .应用COX 2特异抑制剂———celecoxib ,观察了药物对人慢性粒细胞白血病急变细胞株———K5 6 2细胞的增殖抑... 详细信息

环氧化酶 (cyclooxygenase,COX)家系被显示与恶性肿瘤的增殖和凋亡耐受有关 ,COX 2可作为恶性肿瘤治疗和预防的重要分子靶标 .应用COX 2特异抑制剂———celecoxib ,观察了药物对人慢性粒细胞白血病急变细胞株———K5 6 2细胞的增殖抑制和凋亡诱导效应 .结果证明 ,celecoxib能够有效地抑制K5 6 2细胞增殖 (台盼蓝染色 ,MTT试验及集落形成抑制试验证实 ) ,并呈一定的剂量依赖性 .Celecoxib抑制K5 6 2细胞增殖的IC50 为 4 6 μmol/L .通过DNAladder胶电泳和流式细胞仪检测 ,凋亡细胞的AO/EB染色等方法证明celecoxib能够诱导K5 6 2细胞凋亡 ,这一效应与Caspase 3蛋白表达上调和裂解激活有关 ,当阻断Caspase 3的活性 ,celecoxib诱导的K5 6 2细胞凋亡明显受抑 .利用RT PCR分析技术及蛋白质印迹 ,证明K5 6 2细胞存在COX 2mRNA和COX 2蛋白表达 ;而且 ,K5 6 2细胞COX 2蛋白表达可被IL 1β诱导性刺激 ,从而确认K5 6 2细胞为COX 2表达阳性细胞 ;celecoxib在较高浓度 (80～16 0 μmol/L)既可抑制K5 6 2细胞COX 2mRNA表达 ,也可下调COX 2蛋白质表达 ,提示celecoxib抗K5 6 2白血病细胞活性与COX 2的抑制相关 ,其抗白血病的分子机制部分涉及到COX

关键词：环氧化酶-2,celecoxib,K562细胞,增殖,凋亡,机制

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急性白血病分子治疗新靶标:信号转导途径的“单击”或“多击”策略

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中华医学杂志 2005年第7期85卷 437-438页

作者：张广森中南大学湘雅二医院血液科分子血液病研究室长沙410011

急性白血病是一组克隆性造血干细胞疾病,恶性克隆的细胞生物学行为异常主要体现在干细胞分化受阻、增殖过度和凋亡耐受.过去20年,对急性白血病基本治疗主要手段仍是化疗,除了化疗药物的毒副反应外,5年存活率(<60岁患者)仍停留在约30... 详细信息

急性白血病是一组克隆性造血干细胞疾病,恶性克隆的细胞生物学行为异常主要体现在干细胞分化受阻、增殖过度和凋亡耐受.过去20年,对急性白血病基本治疗主要手段仍是化疗,除了化疗药物的毒副反应外,5年存活率(<60岁患者)仍停留在约30%的病例.因此,研发毒性低、特异性高的抗白血病药物成为近10年来的重要目标.目前认为,白血病细胞增殖优势的分子机制与其不断地接受有丝分裂信号刺激有关;这类促分裂信号分子包括多种不同的蛋白质,构成了所谓"信号转导瀑布".针对白血病细胞异常的信号转导途径,设计"阻断"或"沉默"白血病相关信号转导通路的分子靶向药物.有望成为急性白血病治疗领域又一革命性的手段。

关键词：治疗急性白血病新靶标信号转导途径增殖细胞生物学行为干细胞分化信号刺激蛋白质存活率

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塞来昔布对K562白血病细胞的细胞毒作用及与伊马替尼的协同效应

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中华医学杂志 2006年第20期86卷 1417-1420页

作者：李睿娟龚凡杰张广森中南大学湘雅二医院血液科分子血液病研究室长沙410011

目的研究塞来昔布(Celecoxib)对K562细胞增殖、早期凋亡的影响及Rb蛋白质(PRb)、P27Kip蛋白质表达变化,观察Celecoxib和伊马替尼联用对K562细胞增殖抑制和凋亡诱导是否具有协同效应。方法将K562细胞用不同浓度的Celecoxib(0、10、20、40... 详细信息

目的研究塞来昔布(Celecoxib)对K562细胞增殖、早期凋亡的影响及Rb蛋白质(PRb)、P27Kip蛋白质表达变化,观察Celecoxib和伊马替尼联用对K562细胞增殖抑制和凋亡诱导是否具有协同效应。方法将K562细胞用不同浓度的Celecoxib(0、10、20、40、80及160μmol/L)作用36h,四甲基偶氮唑盐比色法(MTT法)测定细胞活力;磷脂结合蛋白V分析检测K562细胞早期凋亡;Western印迹检测不同浓度Celecoxib对K562细胞PRb和P27Kip蛋白质表达的影响;用40μmol/LCelecoxib、0·2μmol/L伊马替尼分别或联合作用K562细胞,观察药物对细胞活力和凋亡诱导是否具有协同作用。结果Celecoxib能明显抑制细胞活力,并呈药物剂量依赖性:随着Celecoxib浓度增高,K562细胞凋亡百分率相应增高,在160μmol/L浓度,凋亡率达25·92%,蛋白质印迹结果显示,Celecoxib可使K562细胞PRb蛋白质表达呈浓度依赖性下调;P27Kip蛋白质呈浓度依赖性上调。Celecoxib与伊马替尼联用,抑制K562细胞活力为对照组的27·68%。结论Celecoxib能以浓度依赖性方式抑制K562细胞增殖,诱导细胞凋亡;其抗增殖效应可能与PRb表达下调及P27Kip表达上调有关。Celecoxib与伊马替尼联用,在抗白血病细胞增殖作用上具有显著的协同效应。

关键词：白血病 K562细胞细胞毒性伊马替尼

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高嗜酸性粒细胞综合征患者粒细胞JAK/STAT信号转导途径的激活及对甲磺酸伊马替尼的治疗反应

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中华医学杂志 2005年第7期85卷 448-452页

作者：李斌张广森戴崇文裴敏飞中南大学湘雅二医院血液科分子血液病研究室长沙410011

目的确定高嗜酸性粒细胞综合征(HES)是否存在Janus酪氨酸激酶/信号传导与转录激活因子(JAK/STAT)信号途径的激活;进一步揭示HES的发病机制,并动态观察1例HES患者对甲磺酸伊马替尼(格列卫)治疗的临床反应及JAK/STAT蛋白质和FIP1L1 PDGFR... 详细信息

目的确定高嗜酸性粒细胞综合征(HES)是否存在Janus酪氨酸激酶/信号传导与转录激活因子(JAK/STAT)信号途径的激活;进一步揭示HES的发病机制,并动态观察1例HES患者对甲磺酸伊马替尼(格列卫)治疗的临床反应及JAK/STAT蛋白质和FIP1L1 PDGFRA融合基因的变化。方法用Western印迹技术检测4例HES患者(3例FIP1L1 PDGRA阳性, 1例阴性),患者粒细胞中JAK2、STAT3及磷酸化STAT5(P STAT5)蛋白质表达水平;对1例FIP1L1 PDGFRA融合基因阳性的HES患者口服小剂量格列卫治疗,用逆转录(RT) 筑巢聚合酶链反应(PCR)及Western印迹技术动态检测格列卫治疗前、治疗后10、30、60d患者粒细胞的FIP1L1 PDGFRA融合基因及JAK2、STAT3、STAT5及P STAT5的表达。结果FIP1L1 PDGFRA融合基因阳性的3例HES患者均有JAK2,STAT3及P STAT5蛋白质表达的显著上调;而1例FIP1L1 PDGFRA阴性的HES患者上述蛋白表达几乎阴性。其中1例FIP1L1 PDGFRA( +)的HES患者服用小剂量格列卫治疗后,达到持续性血液学缓解(血象及嗜酸性粒细胞比例恢复正常,症状体征消失);服药30d后FIP1L1 PDGFRA融合基因的表达量明显减低, 60d后融合基因表达阴性;JAK2、STAT3、STAT5及P STAT5蛋白质表达呈时间依赖性下调, 60d后表达均阴性。结论HES患者粒细胞存在JAK/STAT信号途径的过?

关键词： HES 患者格列卫融合基因治疗阴性 STAT3 信号途径蛋白质表达信号转导途径

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应加强对遗传性出血性毛细血管扩张症与血管生成和发育障碍的研究

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中华医学杂志 2004年第3期84卷 177-178页

作者：张广森长沙中南大学湘雅二医院血液科/分子血液病研究室 410011

新近的研究证明,遗传性出血性毛细血管扩张症(hereditary hemorrhagic telangiectasia, HHT)发病的分子机制涉及到转化生长因子β(TGF-β)信号转导系统的异常,其他的血管生长因子也不同程度参与了HHT的发病过程.由于HHT存在着病理性的... 详细信息

新近的研究证明,遗传性出血性毛细血管扩张症(hereditary hemorrhagic telangiectasia, HHT)发病的分子机制涉及到转化生长因子β(TGF-β)信号转导系统的异常,其他的血管生长因子也不同程度参与了HHT的发病过程.由于HHT存在着病理性的血管发育障碍和原因性的基因突变(endoglin基因和ALK1基因),因此,重视HHT的临床诊断,筛查HHT患者及家属的基因突变位点,可望发现与HHT发病相关基因新的突变类型,提高对HHT的诊断水平;同时,以HHT的血管发育调控基因异常作为"切入点",研究血管生长发育的调控机制,HHT提供了可供操作的"天然病理模型"。

关键词：遗传性出血性毛细血管扩张症血管生成血管发育障碍分子机制转化生长因子β

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Celecoxib对羟基脲抗K562细胞增殖作用的增敏效应和机制

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中南大学学报（医学版） 2004年第5期29卷 495-499页

作者：刘定胜张广森中南大学湘雅二医院血液科/分子血液病研究室长沙410011

目的 :确定celecoxib对羟基脲的抗K5 6 2细胞增殖作用是否存在增敏效应并探讨其分子机制。方法 :用低剂量celecoxib(4 0 μmol/L)、羟基脲 (10mmol/L)以及二者合用分别干预K5 6 2细胞 ,用MTT试验、DNA裂解片段分析、Western印迹及RT PC... 详细信息

目的 :确定celecoxib对羟基脲的抗K5 6 2细胞增殖作用是否存在增敏效应并探讨其分子机制。方法 :用低剂量celecoxib(4 0 μmol/L)、羟基脲 (10mmol/L)以及二者合用分别干预K5 6 2细胞 ,用MTT试验、DNA裂解片段分析、Western印迹及RT PCR技术分析药物对K5 6 2细胞增殖、凋亡的影响和机制。结果 :4 0 μmol/Lcelecoxib与10mmol/L羟基脲共同干预K5 6 2细胞 ,较之单用低剂量的Celecoxib或羟基脲抑制K5 6 2细胞增殖活力和诱导细胞凋亡效应更明显。Celecoxib联合羟基脲可明显抑制K5 6 2细胞环氧化酶 2 (COX 2 )蛋白和mRNA表达。结论 :Cele coxib对羟基脲的抗K5 6 2细胞增殖作用具有增敏效应 ,其机制可能与药物下调K5 6 2细胞COX

关键词： K562细胞羟基脲增殖作用增敏效应低剂量干预药物 DNA裂解片段 RT-PCR技术

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May-Hegglin异常患者中性粒细胞包涵体的免疫荧光定位和非肌性肌球蛋白重链A鉴定

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中华医学杂志 2003年第15期83卷 1313-1316页

作者：易彦张广森中南大学湘雅二医院血液科分子血液病研究室长沙410011

目的　研究非肌性肌球蛋白重链A(NMMHC A)在May Hegglin异常患者中性粒细胞胞浆中的定位及表达 ,以确定包涵体的本质。方法　用间接免疫荧光结合碘化丙啶染色技术 ,对患者正常对照者的外周血白细胞进行非肌性肌球蛋白亚细胞定位 ;用West... 详细信息

目的　研究非肌性肌球蛋白重链A(NMMHC A)在May Hegglin异常患者中性粒细胞胞浆中的定位及表达 ,以确定包涵体的本质。方法　用间接免疫荧光结合碘化丙啶染色技术 ,对患者正常对照者的外周血白细胞进行非肌性肌球蛋白亚细胞定位 ;用Western印迹技术揭示患者及正常对照中性粒细胞NMMHC A表达的差异。结果　患者中性粒细胞胞浆中荧光分布显示了“梭形”包涵体的形态和轮廓 ,与Wright Giemsa氏染色显示的包涵体形状、大小基本一致 ,但更为清晰 ;Western印迹结果显示患者NMMHC A表达量 (6 0 9)强于正常对照 (2 9 2 )。结论　建立了一种对May Hegglin异常的中性粒细胞包涵体“展示”的新方法。May Hegglin异常患者中性粒细胞包涵体的主要成分是非肌性肌球蛋白突变体。NMMHC A在患者中性粒细胞中表达强于正常对照。

关键词： May-Hegglin异常中性粒细胞包涵体免疫荧光定位非肌性肌球蛋白重链A 鉴定

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一个May-Hegglin异常家系非肌性肌球蛋白重链9基因突变位点的鉴定

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中华医学杂志 2002年第13期82卷 918-920页

作者：张广森易彦徐敏凌柱三中南大学湘雅第二医院血液科分子血液病研究室长沙410011

目的　鉴定一个May Hegglin异常 (MHA)家系非肌性肌球蛋白重链 9基因 (MYH9)突变的类型及临床表型特点。方法　用聚合酶链反应 (PCR)技术扩增先证者及其父亲的非肌性肌球蛋白重链 9基因 (MYH9)的 2 5、31～ 32、38、4 0号外显子 ,分析PC... 详细信息

目的　鉴定一个May Hegglin异常 (MHA)家系非肌性肌球蛋白重链 9基因 (MYH9)突变的类型及临床表型特点。方法　用聚合酶链反应 (PCR)技术扩增先证者及其父亲的非肌性肌球蛋白重链 9基因 (MYH9)的 2 5、31～ 32、38、4 0号外显子 ,分析PCR产物的核苷酸序列。确定突变位点后 ,分别扩增正常对照、后天获得性血小板减少症患者的对应基因区域并行核苷酸序列分析以资对照。进而进行PCR扩增片段的CpoI(RsrII)限制性内切酶图谱分析。结果　本家系中May Hegglin异常患者具有典型的“血小板减少、巨大血小板、粒细胞包涵体”三连征。先证者及其父亲在MYH9的 38号外显子上第 5 5 2 1位核苷酸存在G→A突变 (GAG→AAG) ,并导致特征性的CpoI限制性内切酶图谱改变。结论　中国人的May Hegglin异常存在MYH9基因突变。本家系中 ,其突变位点位于 38号外显子(G5 5 2 1A) ,MYH9基因突变的传递规律与家系中临床表型分布相符。

关键词： May-Hegglin异常遗传性疾病表型肌球蛋白重链 MYH 基因突变 MHA

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大疱性类天疱疮并获得性血友病A患者血浆IgG亚型及FⅧ结合表位鉴定

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中华血液学杂志 2006年第9期27卷 593-597页

作者：左文丽张广森卿之驹徐运孝秦立新徐敏中南大学湘雅二医院血液科/分子血液病研究室

目的确定1例大疱性类天疱疮并获得性血友病A患者的临床和实验室诊断；通过体内外干预实验观察获得性血友病A患者体内的FⅧ抑制物对正常人血浆及兔FⅧ凝血活性（FⅧ：C）的影响；确定患者FⅧ抑制物的IgG亚型和结构表位，以揭示该病发病... 详细信息

目的确定1例大疱性类天疱疮并获得性血友病A患者的临床和实验室诊断；通过体内外干预实验观察获得性血友病A患者体内的FⅧ抑制物对正常人血浆及兔FⅧ凝血活性（FⅧ：C）的影响；确定患者FⅧ抑制物的IgG亚型和结构表位，以揭示该病发病的分子机制。方法用Ⅰ期法测定患者血浆FⅧ：C；以Bethesda单位（BU）表示FⅧ：C抑制物滴度；用蛋白A一琼脂糖柱纯化患者及正常人血浆IgG；用活化部分凝血活酶时间（APTT）分析其对FⅧ：C的抑制作用；观察FⅧ抑制物对兔血浆FⅧ：C活性的抑制作用；分别用抗IgG1、IgG2、IgG3、IgG4抗体作Western blot，结合灰度扫描确定患者血浆IgG亚型相对表达量；散射比浊法测定患者及正常人体内各IgG亚型浓度；用FⅧ／FⅧ抑制物固相结合试验及Western blot鉴定患者IgG抗体（FⅧ抑制物）作用于FⅧ的具体“表位”。结果①患者APTT明显延长，正常血浆不能纠正；FⅧ：C〈1．5％，FⅧ抑制物滴度为147．8BU；②纯化的患者IgG以剂量依赖方式抑制正常人混合血浆FⅧ：C；动物实验显示患者血浆能以时间依赖方式延长兔血浆APTT；@Western blot结果显示FⅧ抑制物成分主要为IgG4，其次为IgG1，FⅧ抑制物作用于FⅧ：C的结构相对分子质量为44×10^3。散射比浊法测定结果显示患者体内IgG4、IgG4含量明显高于正常人。结论研究结果证明大疱性类天疱疮并获得性血友病A患者体内FⅧ抑制物对FⅧ：C有抑制作用，FⅧ抑制物的IgG亚型主要为IgG4，其次为IgG1；患者FⅧ抑制物作用于FⅧ的表位为相对分子质量为44×10^3的肽段，揭示了该获得性血友病A发生、发展的分子机制。

关键词：大疱性类天疱疮 FⅧ抑制物 IgG亚型 FⅧ结合表位

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急性白血病视网膜母细胞瘤相关蛋白46基因和蛋白表达谱的变化及意义

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中华血液学杂志 2005年第2期26卷 86-89页

作者：周吉成张广森中南大学湘雅第二附属医院血液科/分子血液病研究室长沙410011

目的探讨急性白血病(AL)患者骨髓单个核细胞(BMMNC)视网膜母细胞瘤相关蛋白46(RbAp46)蛋白和基因表达状态,揭示RbAp46表达与AL类型及预后的可能联系。方法用Western印迹技术检测46例AL患者BMMNCRbAp46蛋白表达量;用RTPCR方法扩增22例AL... 详细信息

目的探讨急性白血病(AL)患者骨髓单个核细胞(BMMNC)视网膜母细胞瘤相关蛋白46(RbAp46)蛋白和基因表达状态,揭示RbAp46表达与AL类型及预后的可能联系。方法用Western印迹技术检测46例AL患者BMMNCRbAp46蛋白表达量;用RTPCR方法扩增22例AL患者BMMNCRbAp46mRNA的表达并进行半定量检测;用间接免疫荧光技术观察RbAp46蛋白在BMMNC的表达和分布。结果①AL患者BMMNC存在RbAp46蛋白和mRNA表达,表达强度与白血病类型无关。②肿瘤重度负荷组的AL患者BMMNC表达RbAp46蛋白的平均吸光度(A)值为93.4±37.2,明显低于肿瘤轻度负荷组的127.2±15.8(P<0.05)。③难治性白血病患者BMMNCRbAp46蛋白表达的平均A值为87.1±33.8,明显低于非难治性白血病组的126.6±21.2(P<0.05)。④肿瘤重度负荷组AL患者BMMNCRbAp46mRNA的相对表达量为0.19±0.08,明显低于肿瘤轻度负荷组的0.31±0.12(P<0.05)。⑤AL和对照组患者BMMNC均存在RbAp46蛋白的原位表达;RbAp46蛋白主要分布在细胞核中。结论AL患者BMMNC存在RbAp46蛋白和mRNA表达,该表达在肿瘤负荷重的AL和难治性白血病患者显著降低,提示RbAp46可能是白血病细胞生长的抑制基因。

关键词：患者 AL 肿瘤表达量相关蛋白难治性白血病视网膜母细胞瘤 RNA 基因细胞核

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