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药学学报 2018年第1期53卷 37-46页

作者：刘文强李莉中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

与手性药物的外消旋体相比,单一光学异构体往往具有更强的选择性和较低的不良反应,已成为药物研发的热点。尽管不对称合成方法学研究蓬勃发展,手性拆分仍是获取手性药物的重要途径。本文重点介绍了手性药物及中间体拆分方法的最新研究进... 详细信息

与手性药物的外消旋体相比,单一光学异构体往往具有更强的选择性和较低的不良反应,已成为药物研发的热点。尽管不对称合成方法学研究蓬勃发展,手性拆分仍是获取手性药物的重要途径。本文重点介绍了手性药物及中间体拆分方法的最新研究进展,包括结晶拆分、化学拆分、动力学拆分等。将拆分与外消旋化过程结合,提高拆分效率,已成为手性拆分方法发展的趋势。此外,还介绍了手性萃取、膜拆分、纳米粒拆分等方法。

关键词：手性药物手性拆分结晶拆分化学拆分动力学拆分

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炎症性肠病小分子免疫抑制剂的研发进展

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药学学报 2018年第8期53卷 1289-1301页

作者：李美苗建壮许述中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是一种慢性易复发的炎症性疾病,主要包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)和克罗恩病(Crohn’s disease,CD)。近年来IBD在我国的发病率逐年上升趋势明显,已成为消化系统的常见病。IBD的... 详细信息

炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是一种慢性易复发的炎症性疾病,主要包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)和克罗恩病(Crohn’s disease,CD)。近年来IBD在我国的发病率逐年上升趋势明显,已成为消化系统的常见病。IBD的发病机制尚不清楚,目前世界上还没有能够彻底治愈IBD的药物。相比于单克隆抗体类药物,小分子药物具有生产成本低、容易制成口服制剂、不存在免疫原性等优势。本综述归纳总结了近年来IBD小分子免疫抑制剂的研发进展情况。

关键词：炎症性肠病溃疡性结肠炎克罗恩病免疫抑制剂小分子药物

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哺乳动物羧酸酯酶在药物代谢中的作用

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药学学报 2018年第2期53卷 186-191页

作者：王蕊姜剑伟李燕中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所药物代谢室创新药物非临床药代/药效北京市重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

羧酸酯酶(carboxylesterases,CESs)属于酯酶家族,参与体内多种内、外源物及药物的代谢过程。CESs体内分布广泛,主要表达于肺、肝脏、肠、肾、皮肤等组织。不同种属CESs的表达差异及基因多态性与药物代谢差异密切相关。本文简述了CESs分... 详细信息

羧酸酯酶(carboxylesterases,CESs)属于酯酶家族,参与体内多种内、外源物及药物的代谢过程。CESs体内分布广泛,主要表达于肺、肝脏、肠、肾、皮肤等组织。不同种属CESs的表达差异及基因多态性与药物代谢差异密切相关。本文简述了CESs分类与分布、结构和作用机制、种属差异性与基因多态性,以期为CESs及相关药物设计研究提供思路。

关键词：羧酸酯酶药物代谢动力学种属差异基因多态性

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4种抗癫痫新药的研究和开发

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国际药学研究杂志 2018年第11期45卷 845-851页

作者：孙丰森张世鹏许述中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

癫痫是影响大脑的最常见病症之一。抗癫痫新药的开发主要针对难治性癫痫,但疗效尚不能令人满意。随着神经药理学的发展和对癫痫发病机制的深入研究,一些新的抗癫痫药物陆续开发上市。2010年以后美国FDA批准上市的新型抗癫痫药中,瑞替加... 详细信息

癫痫是影响大脑的最常见病症之一。抗癫痫新药的开发主要针对难治性癫痫,但疗效尚不能令人满意。随着神经药理学的发展和对癫痫发病机制的深入研究,一些新的抗癫痫药物陆续开发上市。2010年以后美国FDA批准上市的新型抗癫痫药中,瑞替加滨是从活性筛选中发现的钾离子通道激动剂,吡仑帕奈是经高通量筛选后再结构改造得到的AMPA受体拮抗剂,醋酸艾司利卡西平是在卡马西平和奥卡西平的结构上进行改造得到的钠离子通道拮抗剂,布瓦西坦是对左乙拉西坦进行结构优化后得到的突触膜蛋白2A的高选择性配体。本文主要对上述4种抗癫痫新药的研发历程和特点进行介绍和总结。

关键词：抗癫痫药物瑞替加滨吡仑帕奈醋酸艾司利卡西平布瓦西坦

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新型热激活延迟荧光探针分子及其生物时间分辨成像应用

新型热激活延迟荧光探针分子及其生物时间分辨成像应用

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第十一届全国化学生物学学术会议

作者：杨苗张青扬许胜男胡海宇天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京重点实验室北京协和医学院&中国医学科学院药物研究所

目前,生物荧光成像技术已成为生命科学和医药研究的重要工具。现有荧光成像检测模式是以荧光信号发光强度作为目标浓度分析参考,然而由于生物样本复杂性,强度信号易受生物样本影响而导致荧光信号无法准确预测,定量检测困难。[1]为克服... 详细信息

目前,生物荧光成像技术已成为生命科学和医药研究的重要工具。现有荧光成像检测模式是以荧光信号发光强度作为目标浓度分析参考,然而由于生物样本复杂性,强度信号易受生物样本影响而导致荧光信号无法准确预测,定量检测困难。[1]为克服此缺点,我们设计并合成了一种新型的荧光团,它具有显着的热激活延迟荧光(TADF)和双光子荧光特性。这种化合物(tCz-N)显示出长波长荧光,大的斯托克斯位移和长发光寿命信号(在除氧的甲苯中为20.08μs)。tCz-N的最低激发单重态(S1)和最低激发三重态(T1)之间的能极差(ΔEST)为0.12 eV,因为ΔEST足够小,所以T1态激子可以通过反向系间窜越过程(RISC)上转换到S1态,从而产生有效的TADF性质。[2]另外,这个探针显示出双光子荧光,tCz-N的发射红移至650 nm。激发和发射波长都位于双光子成像中的NIR区域上,这在体内成像有巨大的应用潜力。此外,成功地用于活细胞的荧光寿命成像(FLIM)和双光子成像(TPM)。

关键词：热激活延迟荧光双光子近红外荧光寿命

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甘氨酸生理功能与代谢研究进展

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国际药学研究杂志 2018年第2期45卷 102-107页

作者：范小庆扈金萍中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所药物代谢室创新药物非临床药代/药效北京市重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

甘氨酸是结构最简单的氨基酸,参与体内多种代谢和病理生理学过程。甘氨酸在中枢神经系统中可作为神经递质参与信号传递,并在免疫调节、细胞保护、防护缺血再灌注损伤、减少自由基生成、减少休克损伤、预防酒精性肝病等方面发挥重要作用... 详细信息

甘氨酸是结构最简单的氨基酸,参与体内多种代谢和病理生理学过程。甘氨酸在中枢神经系统中可作为神经递质参与信号传递,并在免疫调节、细胞保护、防护缺血再灌注损伤、减少自由基生成、减少休克损伤、预防酒精性肝病等方面发挥重要作用。在生物转化方面,甘氨酸除构成蛋白质外,还参与合成多种重要含氮物质,如嘌呤碱、血红素和细胞色素的卟啉环、肌酸、谷胱甘肽及甘氨胆酸等。此外,甘氨酸还可与大量内源性物质及药物发生Ⅱ相结合反应,影响相关药物的代谢排泄,起到解毒作用。本文就甘氨酸生理功能及在代谢中作用的研究进展进行综述,以期为甘氨酸在药物研发和临床合理应用方面提供参考,并为甘氨酸与药物Ⅱ相结合反应的进一步研究提供借鉴。

关键词：甘氨酸生理功能代谢

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L-门冬氨酸钾结晶工艺研究

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中国药物化学杂志 2018年第2期28卷 139-143页

作者：夏杰胡华彬张文轩武红娜吴松中国医学科学院北京协和医学院药物研究所活性物质的发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

目的探索L-门冬氨酸钾盐的结晶方法,建立L-门冬氨酸钾盐的不同水合物的制备工艺。方法考察了不同的氢氧化钾水溶液的浓度和温度对结晶的影响,确定水中析晶的最佳条件;在此基础上进一步加入有机溶剂以提高收率;采用不同有机溶剂进行二水... 详细信息

目的探索L-门冬氨酸钾盐的结晶方法,建立L-门冬氨酸钾盐的不同水合物的制备工艺。方法考察了不同的氢氧化钾水溶液的浓度和温度对结晶的影响,确定水中析晶的最佳条件;在此基础上进一步加入有机溶剂以提高收率;采用不同有机溶剂进行二水合物晶型转化为半水合物的研究。结果与结论氢氧化钾水溶液的质量浓度为750 g·L^(-1)、温度为10℃为L-门冬氨酸钾盐在水中结晶的最佳条件;产物中加入甲醇可提高收率,并得到二水合物;二水合物经过甲醇、无水乙醇、丙酮及异丙醇转晶都可制得半水合物,其中无水乙醇转晶收率较高,且毒性低;二水合物与半水合物的热重分析、差示扫描量热及X-射线粉末衍射图谱存在显著差异,二水合物为晶态物质,半水合物为非晶态物质。

关键词： L-门冬氨酸钾二水合物 L-门冬氨酸钾半水合物结晶工艺热分析粉末X-衍射

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CuI催化无溶剂一锅法合成苯二氮酮类化合物

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有机化学 2017年第4期37卷 954-958页

作者：张青扬汪小涧肖琼尹大力北京协和医学院&中国医学科学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京重点实验室北京100050

含苯二氮?酮母核的化合物是一类具有重要生理活性的有机杂环化合物.以邻溴代苯甲酸乙酯和邻二胺类化合物为原料,在无溶剂状态下,通过Cu I催化偶联并进一步内酰胺化关环,一锅法合成了目标化合物.该方法绿色环保、反应条件温和、操作简便... 详细信息

含苯二氮?酮母核的化合物是一类具有重要生理活性的有机杂环化合物.以邻溴代苯甲酸乙酯和邻二胺类化合物为原料,在无溶剂状态下,通过Cu I催化偶联并进一步内酰胺化关环,一锅法合成了目标化合物.该方法绿色环保、反应条件温和、操作简便、一步反应且收率较高.通过最优的反应条件下,研究了一系列不同芳香环取代基对反应的影响,并验证了此方法能用于不同取代芳香二氮?酮类化合物的合成.在此基础上,将此合成方法应用于一些含有苯二氮?酮结构的生物活性化合物的合成,并取得满意的结果.

关键词：无溶剂一锅法碘化亚铜苯二氮■酮催化偶联

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订书肽的合成与活性研究进展

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药学学报 2017年第5期52卷 685-698页

作者：李博杨潇骁李莉中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所北京市活性物质发现与适药化研究重点实验室北京100050

蛋白-蛋白相互作用(PPIs)在调节机体生命活动中起着决定性的作用,是体内众多信号传导通路的关键机制,其中很多关键蛋白质是可以利用的潜在药物靶点。探索有效调控蛋白-蛋白相互作用的方法,将对生理学以及药物研究大有裨益。绝大多数蛋白... 详细信息

蛋白-蛋白相互作用(PPIs)在调节机体生命活动中起着决定性的作用,是体内众多信号传导通路的关键机制,其中很多关键蛋白质是可以利用的潜在药物靶点。探索有效调控蛋白-蛋白相互作用的方法,将对生理学以及药物研究大有裨益。绝大多数蛋白-蛋白相互作用以相对较大且较浅的作用面模式进行,小分子难以形成有效结合或调控。将蛋白-蛋白相互作用中以多肽二级结构为支撑骨架的折叠亚结构域中的α-螺旋肽单独提取出来,通过化学合成的方法加以构建将有可能得到选择性作用于靶标蛋白的活性多肽药物先导物。然而大部分多肽片段在离开蛋白质整体结构后将无法稳定形成结合所需的二级结构,而易于形成无规则卷曲构象从而导致结合活性下降,并且更易受肽酶的降解,无法直接成药。应用全碳骨架形成侧链环合结构改造多肽来稳定α-螺旋肽的活性构象,即订书肽(stapled peptide),成为克服这一缺陷的最直接最有效方法。该方法不仅可以提高其原本的蛋白结合活性,而且具有较高的代谢稳定性和细胞膜通透性。基于这些显著的优势,订书肽已经成为一类重要的活性多肽结构改造方式,也必将由此形成更多的以蛋白-蛋白相互作用为靶点的新型多肽药物。本文将着重综述并讨论通过化学手段合成订书肽的方法及其药理活性研究进展。

关键词：蛋白-蛋白相互作用 α-螺旋肽多肽药物肽结构改造订书肽

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分枝杆菌膜蛋白3抑制剂的研究进展

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药学学报 2017年第9期52卷 1379-1386页

作者：杨旭张翔中国医学科学院北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

分枝杆菌膜蛋白3(mycobacterial membrane protein large 3,Mmp L3)属于抗瘤细胞分裂(RND)蛋白超家族,它主要参与结核分枝杆菌中海藻糖单霉菌酸酯的转运过程,对Mmp L3的抑制可以影响结核分枝杆菌细胞壁的合成。近年来,通过表型筛选已发... 详细信息

分枝杆菌膜蛋白3(mycobacterial membrane protein large 3,Mmp L3)属于抗瘤细胞分裂(RND)蛋白超家族,它主要参与结核分枝杆菌中海藻糖单霉菌酸酯的转运过程,对Mmp L3的抑制可以影响结核分枝杆菌细胞壁的合成。近年来,通过表型筛选已发现并确证了7类不同化学骨架的Mmp L3抑制剂,拟用于耐药结核病的治疗。本文将简要论述这几类Mmp L3抑制剂及其构效关系,介绍靶标确证的方法,并进一步探讨Mmp L3抑制剂的作用机制。

关键词：分枝杆菌膜蛋白3 结核分枝杆菌构效关系作用机制

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