检索结果-内蒙古大学图书馆

药学学报 2023年第8期58卷 2250-2259页

作者：陈晨陈义鑫张崇敬中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

小分子荧光探针以其选择性好、灵敏度高、便于操作等优点受到了广泛的关注,在许多物种的检测中发挥了重要的作用,并且在生物医药领域的研究中也表现出了巨大的潜力。铁作为人体中含量最丰富的过渡金属,利用其氧化还原能力在许多生理功... 详细信息

小分子荧光探针以其选择性好、灵敏度高、便于操作等优点受到了广泛的关注,在许多物种的检测中发挥了重要的作用,并且在生物医药领域的研究中也表现出了巨大的潜力。铁作为人体中含量最丰富的过渡金属,利用其氧化还原能力在许多生理功能中都扮演着关键的角色。由于细胞还原性微环境的影响,亚铁离子(Fe2+)是活细胞中游离铁的主要组成部分。亚铁血红素(heme)由Fe2+和原卟啉IX组成,是将人体内生物铁包裹在其中的主要信号分子之一,同样参与许多生理病理过程。因此,开发用于检测Fe2+及heme的小分子荧光探针作为有效监测工具将有助于进一步了解它们的病理及生理功能,并有望应用于其他领域。本文综述了近年来用于检测Fe2+和heme的小分子荧光探针研究进展,并对未来的发展方向进行了展望。

关键词：小分子荧光探针亚铁离子亚铁血红素还原能力环化反应螯合作用

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青蒿素10位碳取代优势构型的立体选择性合成及不同酸碱性基团对其抗疟活性的影响

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药学学报 2023年第12期58卷 3691-3700页

作者：张玉婷魏春燕张崇敬中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050 中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院病原学系北京100005

青蒿素是一种含过氧桥键结构的倍半萜内酯类天然产物,具有抗疟、抗肿瘤、抗病毒和抗纤维化等药理活性。由于青蒿素原药的药代性质较差,目前在临床使用及在科研中报道的都是青蒿素的衍生物。尽管有很多青蒿素衍生物的报道,但是不同酸碱... 详细信息

青蒿素是一种含过氧桥键结构的倍半萜内酯类天然产物,具有抗疟、抗肿瘤、抗病毒和抗纤维化等药理活性。由于青蒿素原药的药代性质较差,目前在临床使用及在科研中报道的都是青蒿素的衍生物。尽管有很多青蒿素衍生物的报道,但是不同酸碱性基团对青蒿素抗疟活性的影响并没有报道。此外,青蒿素10位以C-C键相连的衍生物经常报道,并且10位C-C键衍生物10β异构体的抗疟活性是其10α异构体的20倍。但是,目前并没有高效的不对称合成方法用于合成10位C-C键衍生物的优势构型(10β异构体)。针对这两个科学问题,首先优化反应条件确立了青蒿素10位碳取代衍生物的优势构型的不对称合成方法,显著提高了10β异构体的比例(98∶2 d.r.)。其次,利用优化的合成方法,在青蒿素10位通过C-C键引入了酸性、碱性和中性基团。抗疟活性测试表明,含有中性取代基的化合物DHA-O1、DHA-O2和含有碱性取代基的短链化合物DHA-N2具有与双氢青蒿素(DHA)相当的抗疟活性, IC_(50)值分别为11.39±4.66、14.04±3.14和9.17±4.57 nmol·L^(-1)。酸性取代基显著降低青蒿素的抗疟活性,其对应化合物DHA-A1和DHA-A2的活性相比双氢青蒿素降低了22倍多。本研究为获得抗疟活性更高的青蒿素衍生物和类似物提供了理论依据和技术基础。

关键词：青蒿素酸碱性立体选择性合成差向异构体抗疟药

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基于人工智能驱动分子工厂技术的Menin抑制剂优化

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中国药科大学学报 2024年第3期55卷 326-334页

作者：曾浩吴国振邹武新王哲宋剑飞施慧汪小涧侯廷军邓亚峰杭州碳硅智慧科技发展有限公司杭州310018 浙江大学药学院杭州310058 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050 清华大学自动化系北京100084

以深度学习为代表的新一代人工智能技术已经成为推动新药研发的重要驱动力。本文创造性地提出了一种基于人工智能技术的创新药物分子设计和优化工作流程“分子工厂”,该流程融合了自主研发的智能分子生成模型、高性能分子对接算法以及... 详细信息

以深度学习为代表的新一代人工智能技术已经成为推动新药研发的重要驱动力。本文创造性地提出了一种基于人工智能技术的创新药物分子设计和优化工作流程“分子工厂”,该流程融合了自主研发的智能分子生成模型、高性能分子对接算法以及高精度亲和力预测方法,已作为核心模块被整合进一站式药物设计软件平台DrugFlow,为先导化合物发现和优化提供了一整套成熟的解决方案。利用“分子工厂”模块,针对Menin蛋白开展了抗耐药第2代抑制剂的研发。通过计算和实验的结合,快速获得多个潜力化合物,其中化合物RG-10对Menin野生型、M327I突变体和T349M突变体的IC50分别为9.681 nmol/L、233.2 nmol/L和40.09 nmol/L;与已进入Ⅱ期临床的阳性参照分子SNDX-5613相比,其对M327I和T349M突变体的抑制活性显著提升。上述研究充分展现了“分子工厂”技术在新药研发项目中的独特优势,能快速高效地针对特定蛋白结构产生高质量的活性分子,对推动新药研发具有重大价值和深远意义。

关键词：分子工厂人工智能分子生成分子对接 Menin抑制剂

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咖啡酸苯乙酯衍生物PEC01抗小鼠G422神经胶质瘤药效学作用及其机制

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药学学报 2022年第4期57卷 1063-1072页

作者：郑凯露唐梅邓海东刘思齐刘晓宇李燕中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

本研究旨在初步探索PEC01抑制小鼠G422神经胶质瘤的活性及其作用机制。采用MTT法、流式细胞术(FCM)、细胞划痕实验和Transwell细胞穿膜实验分别检测PEC01对G422细胞增殖、凋亡、迁移能力的影响。采用皮下移植的小鼠G422胶质瘤模型评价PE... 详细信息

本研究旨在初步探索PEC01抑制小鼠G422神经胶质瘤的活性及其作用机制。采用MTT法、流式细胞术(FCM)、细胞划痕实验和Transwell细胞穿膜实验分别检测PEC01对G422细胞增殖、凋亡、迁移能力的影响。采用皮下移植的小鼠G422胶质瘤模型评价PEC01的体内药效学。动物福利和实验过程均遵循中国医学科学院北京协和医学院药物研究所动物伦理委员会的规定。Western blot检测PEC01作用2、96 h的G422细胞及30.0 mg·kg^(-1)PEC01给药后的小鼠G422肿瘤组织中EGFR、Src及下游MAPK/ERK、PI3K/Akt/mTOR通路蛋白水平。结果显示,PEC01以时间和剂量依赖性方式明显抑制体外G422细胞增殖, 96 h作用时的IC;为(9.02±0.36)μmol·L^(-1);PEC01(10.0和20.0μmol·L^(-1))作用96 h后,可明显诱导G422细胞发生早期和晚期凋亡;PEC01 [(0.625~5.0)μmol·L^(-1)]在12~48 h剂量依赖地显著抑制G422细胞划痕愈合能力;与DMSO组相比,不同浓度PEC01 (5.0、10.0和20.0μmol·L^(-1))作用8 h后Transwell穿膜的G422细胞数量明显减少。体内药效学实验中, PEC01 (30.0和60.0 mg·kg^(-1))作用14天后的瘤重抑制率分别为72.29%和59.44%。Western blot结果显示,与DMSO组相比, PEC01在2和96 h作用时, G422细胞中p-EGFR、p-Src蛋白表达明显降低;PEC01作用96 h后G422细胞中MAPK/ERK、PI3K/Akt/mTOR通路相关蛋白以及c-myc和HIF-1α表达下调;侵袭转移相关蛋白Snail、N-cadherin和MMP-9表达明显降低;cyclin E1、cyclin B1/CDK1蛋白水平明显下调。研究结果表明,咖啡酸苯乙酯衍生物PEC01具有较好的体内外抗小鼠G422胶质瘤活性,其抗肿瘤作用可能是通过抑制EGFR、Src激酶活性和表达水平,调控下游MAPK/ERK、PI3K/Akt/mTOR信号通路,进而通过抑制肿瘤细胞增殖,促进肿瘤细胞凋亡、抑制侵袭转移等作用实现的。

关键词：神经胶质瘤咖啡酸苯乙酯表皮生长因子受体 Src MAPK/ERK信号通路 PI3K/Akt/mTOR信号通路

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喜树碱类药物关键中间体三环羟内酯的合成研究进展

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中国药物化学杂志 2021年第8期31卷 618-631页

作者：王哲焦晓臻谢平中国医学科学院/北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

喜树碱(camptothecin,CPT)为喹啉类生物碱,是一种具有较强细胞毒性的天然抗肿瘤药物,对多种恶性肿瘤有较好的疗效。其作用机制在于能抑制DNA拓扑异构酶I(TOPO I),从而抑制DNA复制、转录等过程,最终导致DNA的断裂。喜树碱类药物为喜树碱... 详细信息

喜树碱(camptothecin,CPT)为喹啉类生物碱,是一种具有较强细胞毒性的天然抗肿瘤药物,对多种恶性肿瘤有较好的疗效。其作用机制在于能抑制DNA拓扑异构酶I(TOPO I),从而抑制DNA复制、转录等过程,最终导致DNA的断裂。喜树碱类药物为喜树碱衍生物,三环羟内酯为合成喜树碱类药物的通用关键中间体,因此该中间体合成备受关注。本文作者对合成喜树碱类药物的关键中间体三环羟内酯的合成进展作一综述。

关键词：喜树碱 DNA拓扑异构酶I 三环羟内酯通用关键中间体

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新型Rho激酶抑制剂的设计、合成及生物活性评价

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有机化学 2018年第4期38卷 871-882页

作者：姚阳阳刘晓宇杨飞龙杨颖袁天翊方莲花杜冠华焦晓臻谢平中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050 中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室北京100050

以前期结构优化得到的Rho激酶I(ROCK I)抑制剂N-(1H-吲唑-5-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯-3-酰胺(I)为先导结构,采用拼接原理,设计合成16个新型含取代的四氢嘧啶-2-酮结构的吲唑类衍生物,并经~1H NMR,^(13)C NMR和HRMS确证目标产物的结构.生... 详细信息

以前期结构优化得到的Rho激酶I(ROCK I)抑制剂N-(1H-吲唑-5-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯-3-酰胺(I)为先导结构,采用拼接原理,设计合成16个新型含取代的四氢嘧啶-2-酮结构的吲唑类衍生物,并经~1H NMR,^(13)C NMR和HRMS确证目标产物的结构.生物活性结果显示,1-(1H-吲唑-5-基)-3-(4-硝基苯基)四氢嘧啶-2(1H)酮(8a)和4-(3-(1H-吲唑-5-基)-2氧四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲腈(8b)具有较好的ROCK I抑制活性,IC_(50)值分别为6.01和9.46μmol·L^(-1);离体实验显示化合物8a和8b具有较好的舒张脑基底膜动脉的活性,EC_(50)值分别为15.92和20.61μmol·L^(-1).

关键词： Rho相关激酶心脑血管疾病四氢嘧啶-2-酮类衍生物抑制剂

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炎症性肠病小分子免疫抑制剂的研发进展

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药学学报 2018年第8期53卷 1289-1301页

作者：李美苗建壮许述中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是一种慢性易复发的炎症性疾病,主要包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)和克罗恩病(Crohn’s disease,CD)。近年来IBD在我国的发病率逐年上升趋势明显,已成为消化系统的常见病。IBD的... 详细信息

炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是一种慢性易复发的炎症性疾病,主要包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)和克罗恩病(Crohn’s disease,CD)。近年来IBD在我国的发病率逐年上升趋势明显,已成为消化系统的常见病。IBD的发病机制尚不清楚,目前世界上还没有能够彻底治愈IBD的药物。相比于单克隆抗体类药物,小分子药物具有生产成本低、容易制成口服制剂、不存在免疫原性等优势。本综述归纳总结了近年来IBD小分子免疫抑制剂的研发进展情况。

关键词：炎症性肠病溃疡性结肠炎克罗恩病免疫抑制剂小分子药物

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4种抗癫痫新药的研究和开发

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国际药学研究杂志 2018年第11期45卷 845-851页

作者：孙丰森张世鹏许述中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

癫痫是影响大脑的最常见病症之一。抗癫痫新药的开发主要针对难治性癫痫,但疗效尚不能令人满意。随着神经药理学的发展和对癫痫发病机制的深入研究,一些新的抗癫痫药物陆续开发上市。2010年以后美国FDA批准上市的新型抗癫痫药中,瑞替加... 详细信息

癫痫是影响大脑的最常见病症之一。抗癫痫新药的开发主要针对难治性癫痫,但疗效尚不能令人满意。随着神经药理学的发展和对癫痫发病机制的深入研究,一些新的抗癫痫药物陆续开发上市。2010年以后美国FDA批准上市的新型抗癫痫药中,瑞替加滨是从活性筛选中发现的钾离子通道激动剂,吡仑帕奈是经高通量筛选后再结构改造得到的AMPA受体拮抗剂,醋酸艾司利卡西平是在卡马西平和奥卡西平的结构上进行改造得到的钠离子通道拮抗剂,布瓦西坦是对左乙拉西坦进行结构优化后得到的突触膜蛋白2A的高选择性配体。本文主要对上述4种抗癫痫新药的研发历程和特点进行介绍和总结。

关键词：抗癫痫药物瑞替加滨吡仑帕奈醋酸艾司利卡西平布瓦西坦

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新型热激活延迟荧光探针分子及其生物时间分辨成像应用

新型热激活延迟荧光探针分子及其生物时间分辨成像应用

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第十一届全国化学生物学学术会议

作者：杨苗张青扬许胜男胡海宇天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京重点实验室北京协和医学院&中国医学科学院药物研究所

目前,生物荧光成像技术已成为生命科学和医药研究的重要工具。现有荧光成像检测模式是以荧光信号发光强度作为目标浓度分析参考,然而由于生物样本复杂性,强度信号易受生物样本影响而导致荧光信号无法准确预测,定量检测困难。[1]为克服... 详细信息

目前,生物荧光成像技术已成为生命科学和医药研究的重要工具。现有荧光成像检测模式是以荧光信号发光强度作为目标浓度分析参考,然而由于生物样本复杂性,强度信号易受生物样本影响而导致荧光信号无法准确预测,定量检测困难。[1]为克服此缺点,我们设计并合成了一种新型的荧光团,它具有显着的热激活延迟荧光(TADF)和双光子荧光特性。这种化合物(tCz-N)显示出长波长荧光,大的斯托克斯位移和长发光寿命信号(在除氧的甲苯中为20.08μs)。tCz-N的最低激发单重态(S1)和最低激发三重态(T1)之间的能极差(ΔEST)为0.12 eV,因为ΔEST足够小,所以T1态激子可以通过反向系间窜越过程(RISC)上转换到S1态,从而产生有效的TADF性质。[2]另外,这个探针显示出双光子荧光,tCz-N的发射红移至650 nm。激发和发射波长都位于双光子成像中的NIR区域上,这在体内成像有巨大的应用潜力。此外,成功地用于活细胞的荧光寿命成像(FLIM)和双光子成像(TPM)。

关键词：热激活延迟荧光双光子近红外荧光寿命

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CuI催化无溶剂一锅法合成苯二氮酮类化合物

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有机化学 2017年第4期37卷 954-958页

作者：张青扬汪小涧肖琼尹大力北京协和医学院&中国医学科学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京重点实验室北京100050

含苯二氮?酮母核的化合物是一类具有重要生理活性的有机杂环化合物.以邻溴代苯甲酸乙酯和邻二胺类化合物为原料,在无溶剂状态下,通过Cu I催化偶联并进一步内酰胺化关环,一锅法合成了目标化合物.该方法绿色环保、反应条件温和、操作简便... 详细信息

含苯二氮?酮母核的化合物是一类具有重要生理活性的有机杂环化合物.以邻溴代苯甲酸乙酯和邻二胺类化合物为原料,在无溶剂状态下,通过Cu I催化偶联并进一步内酰胺化关环,一锅法合成了目标化合物.该方法绿色环保、反应条件温和、操作简便、一步反应且收率较高.通过最优的反应条件下,研究了一系列不同芳香环取代基对反应的影响,并验证了此方法能用于不同取代芳香二氮?酮类化合物的合成.在此基础上,将此合成方法应用于一些含有苯二氮?酮结构的生物活性化合物的合成,并取得满意的结果.

关键词：无溶剂一锅法碘化亚铜苯二氮■酮催化偶联

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