背景与目的越来越多的癌症患者死于心血管疾病。三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)可选的治疗方法有限,因此化疗引起的心脏毒性对该类患者非常重要。心脏自噬是心脏毒性的重要机制之一。本研究旨在研究化疗对TNBC患者...
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背景与目的越来越多的癌症患者死于心血管疾病。三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)可选的治疗方法有限,因此化疗引起的心脏毒性对该类患者非常重要。心脏自噬是心脏毒性的重要机制之一。本研究旨在研究化疗对TNBC患者的心脏毒性,筛选易感人群,探讨心脏毒性与自噬相关基因多态性的相关性。方法在2450例I–III期TNBC患者中,有147例纳入了本研究。大多数患者在化疗周期前进行心电图(electrocardiography,ECG)检查,并根据临床需要进行超声心动图(echocardiography,UCG)检查。所有ECG和UCG资料均由阜外医院国家心血管病中心的心血管专家重新评判。根据美国国家生物技术信息中心数据库和癌症体细胞突变目录数据库,我们筛选了25个与自噬相关的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs),并对147例TNBC患者进行了基因分型。采用配对样本T检验、卡方检验和logistic回归模型进行分析。结果每个化疗周期后,只有46(31.3%)例患者的ECG完全正常。在接受UCG的16例患者中,有2(12.5%)例患者左心室射血分数可逆性下降。使用蒽环类药物和过量饮酒是ECG异常的危险因素。随着化疗的持续,心率逐渐增加。蒽环类药物与QRS期持续异常有关(P=0.043)。我们对25个与自噬有关的SNP进行基因分型后发现,自噬相关基因13(ATG13)rs10838611的G等位基因与ECG异常显著相关(优势比=2.258,95%置信区间:1.318–3.869;P=0.003)。结论化疗引起的ECG异常在真实世界中很常见。自噬相关单核苷酸多态性与化疗引起的心脏毒性相关,本研究为自噬是化疗所致心脏损害的原因提供了新的证据。
目的阐明心肌结构重塑过程中能量代谢模式的转化特征。方法C57/BL6小鼠30只,20~30 g,雌雄各半,随机分为模型组和假手术组(n=15)。实验动物接受3%水合氯醛(3 ml/kg)腹腔注射麻醉,模型组动物无菌游离腹主动脉和下腔静脉,并吻合,建立心肌结构重构模型。分别采集不同组别实验动物心肌组织,检测不同途径能量代谢关键酶的蛋白表达水平,初步判断不同疾病阶段,心肌能量代谢模式。然后利用三磷酸腺苷(ATP)检测试剂盒测定不同组别心肌细胞ATP产量,并利用TUNEL方法测定不同组别心肌细胞凋亡水平差异。结果与假手术组相比,模型组实验动物在术后2周时脂肪酸β氧化途径关键酶肌型肉碱棕榈酰转移酶-I(MCPT-1)、中链脂酰辅酶a脱氢酶(MCAD)、过氧化物酶体增殖物激活受体a(PPARα),以及糖代谢关键酶丙酮酸激酶(PK)无明显变化。但在术后5周时,MCPT-1、MCAD、PPARα均表现出不同程度的下降,PK有升高趋势,但未达显著差异水平,但心肌组织ATP含量明显下降,心肌细胞凋亡指数(AI)显著升高。术后15周时,MCPT-1(MCPT-1 vs GAPDH:0.5 vs 0.85,P<0.05)和MCAD(MCAD vs GAPDH:0.6 vs 1.25,P<0.05)表达量显著下降,PPARα水平(PPARαvs GAPDH:0.4 vs 1.2,P<0.01)非常显著下降,而PK水平(PK vs GAPDH:0.53 vs 0.92,P<0.01)明显升高。心肌细胞ATP含量明显降低,心肌细胞凋亡指数明显升高。结论亚急性期和代偿期心肌细胞的代谢模式以脂肪酸β氧化为主,而在失代偿期脂肪酸beta氧化障碍,向糖酵解代谢模式转换,说明结构重塑心肌向胚胎型模式转变,这可能(至少部分)是心肌细胞产能能力下降及心肌细胞凋亡水平升高的原因。
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