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中国生物制品学杂志 2023年第11期36卷 1383-1390页

作者：侯宗文黄钰(综述) 史新昌周勇张怡轩(审校) 沈阳药科大学辽宁沈阳117004 武昌首义学院湖北武汉430064 中国食品药品检定研究院卫生部生物技术产品检定方法及其标准化重点实验室北京100050

免疫治疗细胞因子制剂在抗感染、抗肿瘤、抗排斥反应、自身免疫疾病以及组织修复等方面具有重要临床价值,但由于早期细胞因子类制剂体内半衰期短、非特异性以及不利的生物分布引起的不良反应,限制了其临床应用。随着人类对细胞因子-受... 详细信息

免疫治疗细胞因子制剂在抗感染、抗肿瘤、抗排斥反应、自身免疫疾病以及组织修复等方面具有重要临床价值,但由于早期细胞因子类制剂体内半衰期短、非特异性以及不利的生物分布引起的不良反应,限制了其临床应用。随着人类对细胞因子-受体相互作用的原理及细胞因子介导的信号通路的深入了解,利用细胞因子工程化进行修饰已成为一种有效的细胞因子设计路线。本文主要对细胞因子的工程化设计技术,如重组细胞因子的设计、靶向、递送和mRNA表达、细胞技术,以及未来细胞因子工程化可能的发展方向及其临床转化过程中面临的挑战等作一综述,旨在为细胞因子基因工程化技术的研发提供相关技术参考。

关键词：细胞因子工程化靶向递送免疫治疗

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基于报告基因的重组人促卵泡激素Fc融合蛋白生物学活性测定方法研究

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药物分析杂志 2022年第1期42卷 60-67页

作者：孙爽王绿音李晶吕萍徐可铮梁誉龄张慧李湛军梁成罡沈阳药科大学沈阳110016 中国食品药品检定研究院激素室国家卫生健康委员会生物技术产品检定方法及其标准化重点实验室北京102629

目的:利用转基因细胞法建立重组人促卵泡激素Fc融合蛋白(rhFSH-Fc)生物学活性检测方法。方法:利用CHO-K1-FSHR-CRE-Luc转基因细胞,按一定细胞密度种板,培养16~20 h后吸弃培养基,将rhFSH-Fc倍比稀释加入细胞板,药物作用一段时间后加入荧... 详细信息

目的:利用转基因细胞法建立重组人促卵泡激素Fc融合蛋白(rhFSH-Fc)生物学活性检测方法。方法:利用CHO-K1-FSHR-CRE-Luc转基因细胞,按一定细胞密度种板,培养16~20 h后吸弃培养基,将rhFSH-Fc倍比稀释加入细胞板,药物作用一段时间后加入荧光素酶检测试剂,通过荧光素酶检测系统对rhFSH-Fc进行生物性活性检测,并对各试验条件参数优化及进行方法学验证。结果:rhFSH-Fc在该方法中存在量效关系且符合四参数曲线方程,R;大于0.99;方法优化后确定细胞种板密度为5×10^(5)个·mL^(-1),rhFSH-Fc稀释起始浓度为750 ng·mL^(-1),1∶5倍的稀释倍数,诱导时间为4 h,样品稀释液为DMEM/F12K+10%FBS。该方法具有良好的专属性,9次独立日间、日内精密度检测RSD均小于5%,5个不同稀释组回收率样本经6次测定,相对效价分别为(51±2.00)%、(78±2.05)%、(94±2.23)%、(124±3.46)%、(141±4.45)%;对应回收率平均值分别为(101±3.94)%、(104±3.00)%、(94±2.24)%、(99±2.68)%、(94±3.03)%,RSD均小于4%。结论:本研究利用转基因细胞成功建立rhFSH-Fc生物学活性测定方法,该方法操作简便,重复性好,准确性高,可用于rhFSH-Fc产品的常规检测。

关键词：重组人促卵泡激素Fc融合蛋白长效重组蛋白药物报告基因法环磷酸腺苷 CHO-K1-FSHR-CRE-Luc转基因细胞生物学活性测定方法学验证信号通路

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组分百日咳疫苗安全性检测体外替代方法的应用和初步评价

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中国药事 2023年第9期37卷 1047-1053页

作者：吴燕卫辰王丽婵晁哲马霄中国食品药品检定研究院卫生部生物技术产品检定方法及其标准化重点实验室北京102629

目的:用一种组分百日咳疫苗残留毒性的体外替代检测方法,更稳定和客观地评价疫苗成品的生产一致性。方法:验证直接定性法和间接定量法2种中华仓鼠卵巢细胞簇集试验方法,分别对6个国内外厂家的10种组分百日咳疫苗产品毒性进行定量和定性... 详细信息

目的:用一种组分百日咳疫苗残留毒性的体外替代检测方法,更稳定和客观地评价疫苗成品的生产一致性。方法:验证直接定性法和间接定量法2种中华仓鼠卵巢细胞簇集试验方法,分别对6个国内外厂家的10种组分百日咳疫苗产品毒性进行定量和定性检测,并使用百日咳毒素参考品将体外法与小鼠组胺致敏试验进行桥接和初步评价。结果:体外定量试验的灵敏度为0.0026±0.0003 IU·mL^(-1),几何变异系数为13%,体外定性试验的灵敏度为0.0067±0.0016 IU·mL^(-1),几何变异系数为24%,组胺致敏试验的灵敏度为3.3 IU·mL^(-1);所有样品的体外定性结果均为阴性,小鼠组胺致敏试验结果均合格,体外定量结果与小鼠组胺致敏结果具有良好的相关性(r=0.737,P<0.05)。结论:本研究在国内首次使用CHO细胞簇集试验方法检测百日咳疫苗成品,并进行了初步评价。该方法灵敏度高于小鼠组胺致敏试验,可应用于百日咳疫苗毒性及毒性逆转检测。该方法需要更广泛的推广应用和数据积累,以达到完全替代动物实验的目标。

关键词：组分疫苗百日咳中华仓鼠卵巢细胞簇集试验毒性残留替代方法

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重组抗白细胞介素23单克隆抗体的质量研究

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中国新药杂志 2021年第19期30卷 1738-1745页

作者：付志浩武刚李萌崔永霏王兰中国食品药品检定研究院单克隆抗体产品室卫生部生物技术产品检定方法及其标准化重点实验室

目的:针对白细胞介素-23单克隆抗体(抗IL-23单抗)的关键质量属性建立质控方法。方法:采用基于反向高效液相色谱法(RP-HPLC)的肽图法进行鉴别;采用还原/非还原十二烷基磺酸钠毛细管电泳(CE-SDS)和分子排阻色谱(SEC-HPLC)进行纯度控制;采... 详细信息

目的:针对白细胞介素-23单克隆抗体(抗IL-23单抗)的关键质量属性建立质控方法。方法:采用基于反向高效液相色谱法(RP-HPLC)的肽图法进行鉴别;采用还原/非还原十二烷基磺酸钠毛细管电泳(CE-SDS)和分子排阻色谱(SEC-HPLC)进行纯度控制;采用成像毛细管等电聚焦电泳(icIEF)测定电荷异质性;采用RP-HPLC测定轻链95位天冬氨酸异构体(light chain isoAsp95,LC isoAsp95);采用基于U2OS IL23R/IL12RB1二聚化分析细胞的化学发光法测定生物学活性。其他各项指标均应符合《中华人民共和国药典》2015年版以及其他相关要求。结果:肽图检测具有特征图谱,起到很好的鉴别作用。还原CE-SDS的重链、非糖基化重链(nonglycosylated heavy chain, NGHC)和轻链峰面积之和百分比为(97.84±0.12)%,非还原CE-SDS主峰峰面积百分比为(97.23±0.11)%;SEC-HPLC单体的峰面积百分比为(99.26±0.005)%,总聚集体峰面积百分比为(0.71±0.005)%。icIEF分析的主峰的峰面积百分比为(73.83±0.29)%,酸性峰的峰面积百分比为(24.03±0.34)%,碱性峰的峰面积百分比为(2.10±0.09)%;供试品LC isoAsp95的百分比为(3.37±0.52)%;供试品相对于参比品的相对生物学活性为(102.25±8.47)%。结论:针对抗IL-23单抗的质量属性,研究建立质控方法并进行质量研究,确保产品的安全有效且质量可控,对抗IL-23单抗的质量控制具有借鉴意义。

关键词：抗白细胞介素23单克隆抗体银屑病肽图鉴别纯度测定生物学活性

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时间分辨荧光免疫分析法测定人胰岛素生物学活性

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药物分析杂志 2022年第1期42卷 51-59页

作者：杨艳枫王绿音梁誉龄李湛军张慧李晶高向东梁成罡中国药科大学南京211198 中国食品药品检定研究院激素室国家卫生健康委员会生物技术产品检定方法及其标准化重点实验室北京102629

目的:利用时间分辨荧光免疫分析系统建立人胰岛素基于转基因细胞的生物学活性检测方法。方法:以CHO-INSRB1284转基因细胞2.5×10^(5)个·mL^(-1)作为靶细胞,以400 pmol·mL^(-1)作为初始浓度对人胰岛素进行3倍系列稀释,随... 详细信息

目的:利用时间分辨荧光免疫分析系统建立人胰岛素基于转基因细胞的生物学活性检测方法。方法:以CHO-INSRB1284转基因细胞2.5×10^(5)个·mL^(-1)作为靶细胞,以400 pmol·mL^(-1)作为初始浓度对人胰岛素进行3倍系列稀释,随后药物与靶细胞作用20 min,通过时间分辨荧光免疫分析系统,进行生物学活性检测,对该方法进行关键参数的优化,并依据2020年版《中华人民共和国药典》四部通则9401和ICH指导原则Q2(R1)、Q6B进行验证。结果:人胰岛素在本方法中存在良好的量效关系,符合四参数方程:y=(A-D)/[1+(x/C)B]+D。本方法专属性强,5个效价水平(64%、80%、100%、125%及156%)的相对生物学活性(n=8)的几何平均值分别为(55.8±2.06)%、(82.1±5.52)%、(94.4±5.46)%、(121.4±5.94)%、(154.4±8.37)%,相对偏倚及其90%置信区间分别为-12.8%(-16.3%,-9.9%)、2.6%(-4.4%,9.5%)、-5.6%(-11.2%,-0.3%)、-2.9%(-7.7%,-1.8%)、-1.0%(-7.1%,3.9%),相对偏倚及置信区间的绝对值均不超过20%,表明该方法相对准确度良好。5个效价水平的几何变异系数(GCV)及其置信区间的上限均小于20%,结果证明此方法精密性较好。线性范围为64%~156%,斜率为1.031,R;大于0.98。结论:本研究利用时间分辨荧光免疫分析系统成功建立了人胰岛素基于转基因细胞的生物学活性检测方法,该方法可用于人胰岛素体外药效评价和质量控制。

关键词：生物学活性人胰岛素时间分辨荧光转基因细胞方法学验证受体磷酸化

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右旋糖酐生产用菌种肠膜状明串珠菌CMCC(B)34991的全基因组分析

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中国生物制品学杂志 2021年第6期34卷 666-670,677页

作者：王珊珊石继春杜宗利石刚龙新星叶强徐颖华中国食品药品检定研究院卫生部生物技术产品检定方法及其标准化重点实验室北京102629

目的对我国右旋糖酐生产用菌种肠膜状明串珠菌CMCC(B)34991的全基因组分子特征进行分析。方法将CMCC(B)34991菌种培养后,依次进行形态观察、生化鉴定、质谱分析及16S rRNA序列测定,同时应用高通量测序技术,对CMCC(B)34991菌种进行全基... 详细信息

目的对我国右旋糖酐生产用菌种肠膜状明串珠菌CMCC(B)34991的全基因组分子特征进行分析。方法将CMCC(B)34991菌种培养后,依次进行形态观察、生化鉴定、质谱分析及16S rRNA序列测定,同时应用高通量测序技术,对CMCC(B)34991菌种进行全基因组序列测定和比较基因组学分析。结果CMCC(B)34991菌种与4种肠膜状明串珠菌亚种代表株的16S rRNA基因序列相似度均大于99.5%。CMCC(B)34991菌种染色体全基因组序列全长为1857684 bp,平均GC含量为38.2%,共含有2089个基因,编码基因占整个基因组序列的88.4%,其中具有直系同源簇(clusters of orthologous groups,COG)功能1621个,参与KEGG代谢通路1112个。CMCC(B)34991菌种与4种肠膜状明串珠菌亚种代表株之间核苷酸同源性很高,平均核苷酸一致性(average nucleotide identity,ANI)值大于98.5%,DNA-DNA杂交(DDH)值超过89%,它们之间的共有基因1186个,而CMCC(B)34991菌种基因组特有基因247个。进化树显示,肠膜状明串珠菌与其他明串珠菌的分子进化历程不同。结论首次获得了我国右旋糖酐生产用菌种肠膜状明串珠菌CMCC(B)34991全基因组的基本特征,为后续右旋糖酐的生产工艺优化和生产用菌种的质量控制奠定了基础。

关键词：右旋糖酐肠膜状明串珠菌生产用菌种全基因组序列质量控制

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重组人促卵泡激素氧化亚基分析方法研究

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药物分析杂志 2022年第1期42卷 33-40页

作者：杨慧敏张伟孙悦吕萍王绿音李懿张慧李晶梁成罡中国食品药品检定研究院激素室卫生部生物技术产品检定方法及其标准化重点实验室北京102629 中国药科大学生命科学与技术学院南京210009

目的:研究建立重组人促卵泡激素(rhFSH)氧化亚基分析方法,制备稳定的氧化亚基分析用系统适用性溶液。方法:通过加入过氧化氢氧化破坏重组人促卵泡激素,后加入甲硫氨酸终止该氧化作用,制备系统适用性溶液。采用RP-HPLC法分离分析重组人... 详细信息

目的:研究建立重组人促卵泡激素(rhFSH)氧化亚基分析方法,制备稳定的氧化亚基分析用系统适用性溶液。方法:通过加入过氧化氢氧化破坏重组人促卵泡激素,后加入甲硫氨酸终止该氧化作用,制备系统适用性溶液。采用RP-HPLC法分离分析重组人促卵泡激素氧化亚基。使用C_(4)色谱柱(250 mm×4.6 mm,5μm);流动相A为0.2 mol·L^(-1)磷酸二氢钾缓冲液(pH 2.5),流动相B为80%乙腈;流速1 mL·min^(-1);柱温30℃;检测波长210 nm;梯度洗脱(0~10 min,82%A→74%A;10~25 min,74%A→60%A;25~26 min,60%A→20%A;26~56 min,20%A;56~56.1 min,20%A→82%A;56.1~75 min,82%A)。结果:加入甲硫氨酸可有效终止氧化作用,制备得到稳定的系统适用性溶液。优化建立的氧化亚基分析方法专属性良好,重复性(RSD=0.22%)、色谱柱耐用性(RSD=3.21%)、36 h内溶液稳定性(RSD=0.65%)结果良好。9批样品中氧化亚基含量范围为0.687%~1.001%。结论:优化建立的氧化亚基分析方法可对重组人促卵泡激素中的氧化亚基进行准确定量,能够用作重组人促卵泡激素的质量研究和放行检验;研究制备的系统适用性溶液可准确地对氧化亚基进行峰定位。

关键词：糖蛋白重组人促卵泡激素氧化亚基反相高效液相色谱系统适用性定量质量控制

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首批贝那鲁肽国家标准品的研制

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药物分析杂志 2022年第1期42卷 78-85页

作者：丁晓丽吕萍蔡永清段徐华王绿音陈莹徐可铮李晶张伟胡馨月李懿孙悦张慧梁成罡中国食品药品检定研究院激素室卫生部生物技术产品检定方法及其标准化重点实验室北京102629 上海仁会生物制药股份有限公司上海201321 上海市食品药品检验所上海201203

目的:建立首批贝那鲁肽国家标准品。方法:采用质谱法、N-末端氨基酸序列测定、氨基酸比值法以及质量肽图法进行结构确证;采用HPLC法测定纯度;采用质量平衡法对原料药A(大规格样品)进行含量赋值,然后以原料药A为对照品,采用HPLC外标法对... 详细信息

目的:建立首批贝那鲁肽国家标准品。方法:采用质谱法、N-末端氨基酸序列测定、氨基酸比值法以及质量肽图法进行结构确证;采用HPLC法测定纯度;采用质量平衡法对原料药A(大规格样品)进行含量赋值,然后以原料药A为对照品,采用HPLC外标法对原料药B(待标品)的含量进行标定;采用体外细胞培养法对原料药B(待标品)进行效价测定。并对原料药B(待标品)稳定性及均一性进行了考察。结果:确证了贝那鲁肽的结构,并确定了首批贝那鲁肽国家标准品的含量为0.932 mg·支^(-1),生物效价为1.0×10^(4)U·支^(-1)。原料药B(待标品)分别在4℃及25℃,RH 80%条件下放置10 d,纯度无明显下降,光照10 d纯度明显下降。15支原料药B(待标品)含量测定结果的RSD为0.86%,均一性良好。结论:首批贝那鲁肽国家标准品可作为贝那鲁肽及相关制剂HPLC法鉴别、含量测定及生物活性测定用标准品。

关键词：贝那鲁肽标准品结构确证鉴别含量测定生物效价质量平衡法体外细胞培养法

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干细胞临床研究质量复核中发现的问题及初步分析

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中国新药杂志 2021年第19期30卷 1746-1751页

作者：张可华纳涛韩晓燕吴婷婷张丽霞贾春翠袁翔鹤冯建萍项楠孟淑芳中国食品药品检定研究院生物制品检定所细胞资源保藏研究中心卫生部生物技术产品检定方法及其标准化重点实验室

自2015年《干细胞临床研究管理办法(试行)》颁布以来,中国食品药品检定研究院生物制品检定所细胞资源保藏研究中心承接了大量的干细胞临床研究细胞制剂质量复核工作,在与干细胞制剂研发机构技术沟通、资料审阅过程中发现了若干在细胞制... 详细信息

自2015年《干细胞临床研究管理办法(试行)》颁布以来,中国食品药品检定研究院生物制品检定所细胞资源保藏研究中心承接了大量的干细胞临床研究细胞制剂质量复核工作,在与干细胞制剂研发机构技术沟通、资料审阅过程中发现了若干在细胞制备工艺、制剂质量标准中存在的问题,在质量复核中也发现在干细胞安全性和干细胞特性检测方面存在多项不符合规定或异常的情况。本文总结了当前本中心在干细胞质量复核中发现的各种情况并进行了简要分析,为干细胞制剂研发生产、质量控制以及临床使用提供参考。

关键词：干细胞干细胞临床研究质量复核

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胃蛋白酶原Ⅰ/Ⅱ测定试剂盒行业标准的建立和验证

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中国医药生物技术 2023年第2期18卷 169-172页

作者：孙楠胡泽斌张文新孙晶贾峥高飞于婷曲守方中国食品药品检定研究院卫生部生物技术产品检定方法及其标准化重点实验室北京100050

胃蛋白酶原(pepsinogen,PG)是胃蛋白酶的前体,被认为是胃黏膜损伤的重要生物标志物,主要包括两种同工酶,PGI和PGII(也称为PGA和PGC)[1]。PGI只在胃底和胃体的腺黏膜中产生,PGII由整个胃和十二指肠产生。以往的研究表明,PGI水平和(或)PGI... 详细信息

胃蛋白酶原(pepsinogen,PG)是胃蛋白酶的前体,被认为是胃黏膜损伤的重要生物标志物,主要包括两种同工酶,PGI和PGII(也称为PGA和PGC)[1]。PGI只在胃底和胃体的腺黏膜中产生,PGII由整个胃和十二指肠产生。以往的研究表明,PGI水平和(或)PGI/PGII比值反映了胃黏膜的形态和功能状态[2],可用于预测萎缩性胃炎[3],此外,已有研究证实PG的表达与胃癌的发生有很好的相关性[4-6]。与内镜检查相比,测量血清PGI和PGII水平提供了一种无创、直接的大规模筛查方法,可用于胃癌的早期筛查。

关键词：萎缩性胃炎内镜检查早期筛查胃蛋白酶原胃底行业标准胃黏膜损伤生物标志物

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