检索结果-内蒙古大学图书馆

中国药理学与毒理学杂志 2019年第10期 834页

作者：楚沙沙石天尧周文霞军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室广东药科大学

目的本研究采用足底电击建立小鼠应激易感与耐受动物评价模型,为深入研究焦虑障碍的发生机制提供依据。方法将C57BL/6J雄性小鼠随机分为对照组,足底电击组。造模方法:一周内随机选4 d进行电击(2次·d-1),每次时间不固定,实验时小鼠... 详细信息

目的本研究采用足底电击建立小鼠应激易感与耐受动物评价模型,为深入研究焦虑障碍的发生机制提供依据。方法将C57BL/6J雄性小鼠随机分为对照组,足底电击组。造模方法:一周内随机选4 d进行电击(2次·d-1),每次时间不固定,实验时小鼠先适应30 s,随后进行10 s声音刺激（85 d B,5 KHz）;接着足底电击（1.5 m A,每次2 s）。焦虑易感与耐受评价方法:（1）通过社会交互实验中交互时间与未交互时间比值即交互指数来评价小鼠社会回避症状;（2）通过条件恐惧情景测试中不动时间评价小鼠恐惧记忆再体验症状;（3）通过惊跳反射实验中前脉冲抑制率（PPI）评价小鼠高警觉症状。结果（1）社会交互实验中交互指数>1的为社会回避耐受小鼠,<1的为易感小鼠;（2）条件恐惧情景测试中足底电击组与对照组相比总的不动时间显著升高（P<0.01）,其中不动时间小于等于应激前的为恐惧记忆再体验耐受小鼠,反之为易感小鼠。（3）惊跳反射实验中,74 d B下足底电击组PPI显著降低（P<0.05）,其中≤应激前PPI值的为高警觉耐受小鼠,反之为易感小鼠。综上,以上3个实验中均没有出现阳性症状的定义为应激耐受小鼠（占总动物只数10%）,均出现阳性症状的被定义为应激易感小鼠（占总动物只数15%）。结论通过以上方法,成功建立了一种小鼠应激易感与耐受的评价模型。

关键词：应激易感与耐受足底电击焦虑障碍

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寨卡病毒动物感染模型的建立及应用

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国际药学研究杂志 2018年第9期45卷 645-650页

作者：闫赟政黄敏王全军钟武大连医科大学基础医学院微生物学教研室大连116044 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

寨卡病毒与新生儿小头畸形、格林-巴利综合征等严重神经系统疾病密切相关。作为一种新发、突发传染病,寨卡病毒动物感染模型成为当前研究热点。动物感染模型的建立对于病毒致病机制研究、病原-宿主相互作用研究有重要意义,更是药物和疫... 详细信息

寨卡病毒与新生儿小头畸形、格林-巴利综合征等严重神经系统疾病密切相关。作为一种新发、突发传染病,寨卡病毒动物感染模型成为当前研究热点。动物感染模型的建立对于病毒致病机制研究、病原-宿主相互作用研究有重要意义,更是药物和疫苗研发所不可或缺的重要环节。本文基于寨卡病毒感染所致的不同疾病和不良结局,主要围绕致死性感染模型、神经系统损伤模型以及生殖系统损伤模型,对现有寨卡病毒动物感染模型及其应用进行综述。

关键词：寨卡病毒动物感染模型模型应用

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单次皮质酮注射对小鼠情绪症状与认知功能的影响

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中国药理学与毒理学杂志 2019年第10期 866-866页

作者：路畅王陈黄晏周文霞张永祥军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室烟台大学药学院

目的通过单次皮下注射不同剂量的皮质酮,模拟不同程度急性应激状态,进而评价小鼠情绪症状与认知功能的变化。方法 SPF级BABL/c小鼠经自主活动性筛选后,按自主活动及体重随机分为正常对照组、皮质酮给药组(50,100,200 mg·kg;)。行... 详细信息

目的通过单次皮下注射不同剂量的皮质酮,模拟不同程度急性应激状态,进而评价小鼠情绪症状与认知功能的变化。方法 SPF级BABL/c小鼠经自主活动性筛选后,按自主活动及体重随机分为正常对照组、皮质酮给药组(50,100,200 mg·kg;)。行为学实验均在皮质酮注射1 h后进行。采用旷场实验、高架十字迷宫实验和悬尾实验评价皮质酮模拟急性应激对小鼠情绪症状的影响;采用新物体识别实验和Morris水迷宫实验评价皮质酮模拟急性应激对小鼠认知功能的影响。结果与对照组相比,皮质酮50 mg·kg;剂量组没有引起小鼠情绪及认知行为的明显改变。皮质酮100 mg·kg;剂量组显著降低小鼠在旷场实验中进入中心区域的时间（P<0.05）与次数（P<0.01）;对高架十字迷宫和悬尾实验没有明显影响;可显著降低小鼠对新物体的偏好指数（P<0.05）以及水迷宫实验中的目标象限停留时间（P<0.05）及目标象限运动距离（P<0.01）。当皮质酮剂量达到200 mg·kg-1时可显著影响小鼠在旷场中活动的总距离。结论单次皮下注射皮质酮100 mg·kg;可介导小鼠出现焦虑样精神障碍以及物体识别记忆和空间记忆等认知功能损伤,可用于抗应激药物的筛选和相关机制研究。

关键词：皮质酮急性应激焦虑认知损伤

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BCMA-CAR-T细胞的非临床评价研究

BCMA-CAR-T细胞的非临床评价研究

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中国毒理学会药物毒理与安全性评价学术大会（2019年）暨粤港澳大湾区生物医药产业第一届高峰论坛

作者：荣斌吴纯启原野尹纪业瞿文生贺小琼王全军昆明医科大学公共卫生学院军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

目的:构建人多发性骨髓瘤小鼠模型,设计合理的实验分组,选择合适的方法评价人BCMA-CAR-T细胞对人多发性骨髓瘤的药效作用并确定适当的作用剂量,同时在肿瘤小鼠模型中评价相应的毒性指标,初步观察BCMA-CAR-T细胞的毒性作用。采用新一代... 详细信息

目的:构建人多发性骨髓瘤小鼠模型,设计合理的实验分组,选择合适的方法评价人BCMA-CAR-T细胞对人多发性骨髓瘤的药效作用并确定适当的作用剂量,同时在肿瘤小鼠模型中评价相应的毒性指标,初步观察BCMA-CAR-T细胞的毒性作用。采用新一代原位杂交技术RNAscope检测BCMA-CAR-T的分布,同时用免疫组化的方法检测BCMA的表达,初步判断该方法检测CAR-T细胞分布的可行性。方法:采用生物发光成像法鉴定过表达荧光素酶标记的人多发性骨髓瘤细胞体外发光效率,向重度联合免疫缺陷小鼠中尾静脉移植人源肿瘤细胞,建立人多发性骨髓瘤模型,并用生物发光成像法鉴定移植是否成功;尾静脉注射CAR-T细胞后,采用生物发光成像法检测CAR-T细胞对多发性骨髓瘤的治疗作用,并检测外周血中相应的细胞因子(IL-2、TNF、IFN-γ)间接评价CAR-T的治疗作用;实验期间检测小鼠体温体重,观察小鼠的一般状态,实验结束后解剖小鼠,进行大体解剖观察、取脏器制作病理切片,评价小鼠的治疗作用和毒性作用;制作组织的石蜡切片;RNAscope检测BCMA-CAR-T在组织中的分布,将阳性结果的组织做免疫组化检测BCMA在组织中的分布。结果:向MM.1S-Luc细胞中滴加荧光D-luciferin底物使用液,进行Luciferin发光成像拍照,读取图片结果和数据,确认MM.1S-Luc细胞体外生物发光效率达99%。向NSG小鼠中尾静脉移植MM.1S-Luc细胞,移植后第18天,生物发光成像法鉴定模型构建成功;生物发光活体成像结果表明,在BCMA-CAR-T细胞注射后第3天起即显现出明显的治疗作用,其中中剂量和高剂量CAR-T的治疗效果优于低剂量组。细胞治疗后第3天,IL-2、TNF、IFN-γ大量释放,随后立即减少,间接反应了BCMA-CAR-T的作用效果。非治疗组的小鼠体重减少,出现四肢瘫痪、消瘦、毛发稀疏等体征,而CAR-T治疗组小鼠体重自然增长,临床体征未出现异常。大体解剖观察治疗组有多发性骨髓瘤细胞和肿瘤转移,CAR-T治疗组未见异常。因此CAR-T细胞可以快速缓解多发性骨髓瘤,无明显毒性作用。RNAscope检测结果表明,BCMA-CAR-T细胞的阳性信号表达在浆细胞表面和B淋巴细胞表面,将RNAscope阳性信号切片做免疫组化检测BCMA抗原,结果显示BCMA抗原的阳性信号也表达于浆细胞表面和B淋巴细胞表面。初步证明RNAscope可以用来检测CAR-T细胞的分布,可将RNAscope用于检测CAR-T代谢和靶向分布的方法之一。结论:BCMA-CAR-T细胞具有明显的抗多发性骨髓瘤作用,安全性可被监测。

关键词： CAR-T细胞抗肿瘤活性非临床评价 RNAscope

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CAR-T细胞治疗产品及其非临床评价概述

CAR-T细胞治疗产品及其非临床评价概述

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第九届药物毒理学年会——新时代·新技术·新策略·新健康

CAR-T (Chimeric antigen receptor-T)细胞是近年来在肿瘤免疫治疗领域最具有前景的治疗方法之一,其原理是对T细胞进行改造,赋予T细胞非HLA依赖性的方式来识别肿瘤抗原的能力。CAR-T细胞免疫疗法在临床试验中取得了显著疗效。尤其在治... 详细信息

CAR-T (Chimeric antigen receptor-T)细胞是近年来在肿瘤免疫治疗领域最具有前景的治疗方法之一,其原理是对T细胞进行改造,赋予T细胞非HLA依赖性的方式来识别肿瘤抗原的能力。CAR-T细胞免疫疗法在临床试验中取得了显著疗效。尤其在治疗血液肿瘤方面取得了巨大进展,实体瘤由于肿瘤微环境等因素的限制,治疗效果较血液瘤较差。但随着CAR-T细胞在世界各地大面积推广,其安全性问题同样不容忽视,根据CAR-T细胞的毒性作用机制,主要存在On-target,on tumor,On-target,off tumor和Off-target,off tumor的安全性问题。临床试验中常见的有细胞因子释放综合征(Cytokine Release Syndrome,CRS)、肿瘤溶解综合征(The Tumor Lysis Syndrome,TLS),以及由于脱靶效应导致的呼吸衰竭、心脏衰竭等毒性反应。由于CAR-T细胞制备的特殊性,需要针对CAR-T细胞的不同靶点特点和适应症等多方面因素综合考虑,设计合理的实验方案,选择合适的动物模型,在临床前试验中评价其有效性和安全性,为临床试验的顺利开展提供依据。本文将对CAR-T细胞的结构、原理及临床应用和非临床评价做简要介绍,为CAR-T的成功研发提供技术支撑。

关键词： CAR-T细胞毒性非临床评价

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NMDA受体在皮质酮介导海马突触可塑性损伤中的作用

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中国药理学与毒理学杂志 2019年第10期 875页

作者：于琪黄晏周文霞张永祥军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室烟台大学药学院

目的考察皮质酮（CORT）致突触可塑性损伤与N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的关系。方法雄性C57BL/6J小鼠（7～9周龄）剥离海马切片用于长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD）实验;采用灌流给药的方式,观察1μmol·L-1CORT和非选择... 详细信息

目的考察皮质酮（CORT）致突触可塑性损伤与N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的关系。方法雄性C57BL/6J小鼠（7～9周龄）剥离海马切片用于长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD）实验;采用灌流给药的方式,观察1μmol·L-1CORT和非选择性NMDA受体拮抗剂D-AP5(50μmol·L-1)、选择性NR2A拮抗剂PEAQX(0.2μmol·L-1)和TCN-201(3μmol·L-1)、选择性NR2B拮抗剂Ifenprodil(3μmol·L-1)和Ro25-6981(1μmol·L-1)及NMDA受体共激活剂D-丝氨酸对LTP和LTD的影响。结果与正常组小鼠相比,CORT组小鼠海马的LTP和LTD均显著损伤（P<0.01）,D-AP5可显著损伤小鼠海马的LTP和LTD（P<0.01）,PEAQX和TCN-201及Ifenprodil和Ro25-6981均可显著损伤小鼠海马的LTP（P<0.01）,对LTD则无显著影响;而D-Serine可显著改善CORT引起的LTP和LTD损伤（P<0.01）。结论 CORT和D-AP5对海马LTP和LTD具有相似的损伤作用,且D-丝氨酸对CORT致海马LTP和LTD损伤具有显著改善作用,提示CORT可能通过抑制NMDA受体功能影响海马突触可塑性。

关键词：皮质酮长时程增强长时程抑制 NMDA受体

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二乙烯砜-谷胱甘肽系列加合物的制备及其与体外DNA加合反应活性

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中国药理学与毒理学杂志 2017年第5期31卷 422-428页

作者：吕姗姗徐斌高中才赵玉梅张雅姣徐华吴剑峰谢剑炜军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的合成制备芥子气（SM）的重要氧化代谢产物二乙烯砜（DVS）的谷胱甘肽（GSH）加合物,并研究其体外与DNA的加合反应活性。方法以SM为起始原料,通过两步氧化反应制备芥子亚砜（SMO）和芥子砜（SMO;）,在碱性条件下通过"脱氯"... 详细信息

目的合成制备芥子气（SM）的重要氧化代谢产物二乙烯砜（DVS）的谷胱甘肽（GSH）加合物,并研究其体外与DNA的加合反应活性。方法以SM为起始原料,通过两步氧化反应制备芥子亚砜（SMO）和芥子砜（SMO;）,在碱性条件下通过"脱氯"反应合成并纯化获得DVS,进而采用制备液相色谱纯化获得了DVS-GSH单加合物及其与鸟嘌呤或腺嘌呤形成的2种DVS双加合物,并通过超高效液相色谱串联质谱（UPLC-MS/MS）技术研究DVS-GSH与体外DNA的加合反应活性。核磁共振谱和高分辨质谱鉴定DVS加合物表征和结构。结果在水溶液中DVS与GSH的反应活性显著高于SM,且生成的DVS-GSH单加合物也具有较强的反应活性,可与DNA的腺嘌呤和鸟嘌呤生成系列新的加合物,且与腺嘌呤加合物的丰度高于与鸟嘌呤加合物。结论 SM的氧化代谢产物DVS的二相代谢产物（DVS-GSH）与DNA体外仍具有较强的加合反应活性,其对DNA的损伤效应值得关注。

关键词：二乙烯砜谷胱甘肽加合物 DNA加合物

来源：评论

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肝脏人源化小鼠研究进展

肝脏人源化小鼠研究进展

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中国毒理学会中药与天然药物毒理与安全性评价第四次（2019年）学术年会

作者：闫赟政孟镇锴黄敏钟武王全军大连医科大学基础医学院微生物学教研室军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

由于种属差异性和人体内环境复杂性,常规临床前体内、外试验均不能完全模拟人体对药物的代谢,以及对可能产生的毒性和不良反应进行准确预测。很多药物在临床前试验中表现出较高的安全性,但在临床试验阶段却对受试者造成严重毒性损伤,甚... 详细信息

由于种属差异性和人体内环境复杂性,常规临床前体内、外试验均不能完全模拟人体对药物的代谢,以及对可能产生的毒性和不良反应进行准确预测。很多药物在临床前试验中表现出较高的安全性,但在临床试验阶段却对受试者造成严重毒性损伤,甚至危及生命。其中,肝脏毒性最为常见,后果也最为严重。因此,建立更加贴近人体内环境、模拟度更高的动物模型,如肝脏人源化小鼠,将是下一步毒理学研究的重点。

关键词：人源化小鼠嵌合鼠

来源：评论

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人诱导性多能干细胞源性小胶质细胞诱导方法的建立及其表型和功能的初步研究

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中国药理学与毒理学杂志 2019年第10期 867-867页

作者：任巧张林蒋宁周文霞军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室南京中医药大学

目的建立人诱导性多能干细胞（hiPSC）诱导分化为小胶质细胞（hiMGL）的方法,研究hiMGL的表型及功能。方法按照本实验室前期建立的hiPSC向小胶质细胞诱导分化的方法,将健康老年人来源的外周血细胞重编程的hiPSC诱导分化为hiMGL。利用免... 详细信息

目的建立人诱导性多能干细胞（hiPSC）诱导分化为小胶质细胞（hiMGL）的方法,研究hiMGL的表型及功能。方法按照本实验室前期建立的hiPSC向小胶质细胞诱导分化的方法,将健康老年人来源的外周血细胞重编程的hiPSC诱导分化为hiMGL。利用免疫荧光法检测小胶质细胞特异性表达蛋白TMEM119,Image Pro plus软件分析TMEM119阳性细胞率;分别采用LPS 0.5,1,2,4 mg·L;和H;O;5,25,125,625μmol·L;刺激hiMGL 24 h后,应用CCK8法检测细胞活力;采用中性红检测细胞的吞噬功能。结果hiMGL表达小胶质细胞特异性表面标记物TMEM119,hi MGLs TMEM119阳性率为78%。在LPS 0.5～4 mg·L;刺激下,hiMGL细胞活力和吞噬能力与Control组相比均有升高,在LPS 2 mg·L;刺激下活力上升最为明显（P<0.05）;在LPS 1,2 mg·L;刺激下吞噬功能增强最为明显（P<0.05）。在H;O;5-125μmol·L;刺激下,hi MGL细胞活力无明显改变,吞噬功能增强;在H;O;25μmol·L;的刺激下其吞噬功能与Control组相比增强最为明显（P<0.01）;H;O;625 mol·L;刺激下hiMGL活力和吞噬能力都明显下降（P<0.01）。结论本实验室诱导分化的hiMGL能够表达小胶质细胞特异性标记蛋白TMEM119,面对炎性刺激和氧化应激刺激其活力及吞噬功能均可受到影响。该结果提示,hiMGL在一定程度上具备小胶质细胞的表型及功能,为后续应用hiMGL研究神经退行性疾病奠定研究基础。

关键词：人诱导性多能干细胞小胶质细胞

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肝脏人源化小鼠研究进展

肝脏人源化小鼠研究进展

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中国毒理学会药物毒理与安全性评价学术大会（2019年）暨粤港澳大湾区生物医药产业第一届高峰论坛

关键词：人源化小鼠嵌合鼠

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