检索结果-内蒙古大学图书馆

PPM1A/TGF-β1/Smads轴对胰腺癌PANC-1细胞生物学行为的影响

郑州大学学报（医学版） 2024年第4期59卷 463-469页

作者：张荣花崔笑妍周静王梅梅熊亚南于笑涵刘志勇章广玲华北理工大学基础医学院河北省慢性疾病重点实验室河北唐山063210 华北理工大学临床医学院河北省医工融合精准医疗重点实验室河北唐山063000

目的:探讨镁依赖性蛋白磷酸酶1A(PPM1A)/TGF-β1/Smads轴对胰腺癌PANC-1细胞生物学行为的影响及其可能作用机制。方法:①通过组织芯片免疫组织化学染色检测88例胰腺癌组织和14例癌旁正常胰腺组织中PPM1A的表达情况。利用qRT-PCR、免疫... 详细信息

目的:探讨镁依赖性蛋白磷酸酶1A(PPM1A)/TGF-β1/Smads轴对胰腺癌PANC-1细胞生物学行为的影响及其可能作用机制。方法:①通过组织芯片免疫组织化学染色检测88例胰腺癌组织和14例癌旁正常胰腺组织中PPM1A的表达情况。利用qRT-PCR、免疫荧光实验检测胰腺癌细胞PANC-1、AsPC-1和BxPC-3与正常胰腺导管上皮细胞HPNE中PPM1A的表达情况。②取PANC-1细胞,采用脂质体转染法分4组,分别转染si-NC、si-PPM1A、pcDNA3.1、pcDNA3.1-PPM1A,通过CCK-8和Transwell实验检测细胞增殖、迁移和侵袭能力,Western blot法检测TGF-β1、p-Smad2/Smad2和p-Smad3/Smad3蛋白的表达情况。③取PANC-1细胞,转染si-PPM1A或pcDNA3.1-PPM1A后,再加入TGF-β1信号通路抑制剂SB431542或活化因子TGF-β1,通过CCK-8实验检测细胞增殖能力。结果:①与癌旁正常胰腺组织相比,胰腺癌组织中PPM1A蛋白表达减少(P<0.05)。②与正常胰腺导管上皮细胞HPNE相比,胰腺癌细胞PANC-1、AsPC-1和BxPC-3中PPM1A mRNA和蛋白表达减少(P<0.05)。③与si-NC组相比,si-PPM1A组细胞增殖、迁移和侵袭能力增加,TGF-β1/Smads信号通路中TGF-β1、p-Smad2/Smad2和p-Smad3/Smad3表达水平升高(P<0.05);与pcDNA3.1组相比,pcDNA3.1-PPM1A组细胞上述指标的变化相反(P<0.05)。④SB431542可逆转si-PPM1A对PANC-1细胞增殖的促进作用,TGF-β1可逆转pcDNA3.1-PPM1A对PANC-1细胞增殖的抑制作用(P<0.05)。结论:PPM1A可能通过抑制TGF-β1/Smads信号通路抑制胰腺癌PANC-1细胞的增殖、迁移和侵袭能力。

关键词：胰腺癌 PPM1A TGF-β1 Smad 细胞增殖迁移侵袭

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锌指结构转录因子锌指蛋白148和SP5对P53转录活性的作用

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中国生物化学与分子生物学报 2025年第5期41卷 707-715页

作者：王代伟周晨张品正王旭莹李佳文马雨凯严佳琦王志婷王佳琪郭志义华北理工大学基础医学院病原生物学系河北唐山063200 河北省慢性疾病基础医学重点实验室河北唐山063200 华北理工大学公共卫生学院医学实验技术系河北唐山063200

P53是关键的肿瘤抑制基因,受到多方面的调控。ZNF148和SP5作为锌指结构的转录因子,在肿瘤的抑制和癌症发生中发挥着重要作用,它们与P53基因之间的调控关系未见报道。本文采用P53表达水平差异的Ishikawa与A549细胞系作为研究模型,探讨ZNF... 详细信息

P53是关键的肿瘤抑制基因,受到多方面的调控。ZNF148和SP5作为锌指结构的转录因子,在肿瘤的抑制和癌症发生中发挥着重要作用,它们与P53基因之间的调控关系未见报道。本文采用P53表达水平差异的Ishikawa与A549细胞系作为研究模型,探讨ZNF148与SP5对P53基因的转录调控。研究发现,转录因子ZNF148和SP5在细胞系中表达量存在差异,ZNF148在Ishikawa中mRNA表达是A549的1.9倍,SP5在A549中mRNA表达是Ishikawa的802.4倍。通过过表达以及敲低实验发现,在Ishikawa细胞中,ZNF148敲低后P53表达量下降(81.8%),过表达SP5后P53表达量上升(2.6倍);在A549细胞中分别转染si-SP5和ZNF148表达质粒,P53的mRNA表达量上升6.6倍和14.6倍。结果表明,转录因子ZNF148激活而SP5抑制P53的表达。通过生物信息学检索发现,在P53基因启动子的区域具有ZNF148与SP5转录因子结合的保守序列。双荧光素酶报告基因技术数据显示,Ishikawa和A549细胞中过表达ZNF148与对照组相比荧光素酶活性提高了2.1倍和4.2倍(P<0.05);转染SP5质粒与对照组相比荧光素酶活性下降了约77.1%和35.7%(P<0.05);而突变了P53基因启动子的ZNF148与SP5的结合位点序列,则该效应消失。进一步转染不同比例的ZNF148与SP5表达质粒,发现SP5可以逆转ZNF148对P53的转录激活作用。研究表明,ZNF148与SP5在P53基因启动子的共有序列,以及二者的比例可能影响P53的转录活性。进一步研究了相关的Wnt通路基因的表达以及敲低ZNF148与SP5后细胞的增值情况,观察2转录因子在肿瘤中的作用。综上,ZNF148与SP5共同调控P53基因的转录活性,二者的表达水平有可能是影响P53基因活性的关键因子。

关键词：锌指结构锌指蛋白148 Sp5转录因子 P53 转录调控

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茵陈公英汤通过IRS/AKT/FoxO1和TLR4/NF-κB信号通路改善非酒精性脂肪肝病

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中药药理与临床 2025年第2期41卷 8-15页

作者：宋汶轩李爽安梦娇李佳琪郭纪元蒋声赫李沙储金秀安春娜郝思钰韩小蕾胡宝丰齐亚娟华北理工大学基础医学院唐山063210 迁安中医医院唐山063210 华北理工大学药学院唐山063210 唐山市新药基础研究重点实验室唐山063210 河北省慢性疾病基础医学重点实验室唐山063210

目的:基于网络药理学探讨茵陈公英汤对非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的改善作用及机制。方法:通过网络药理学分析茵陈公英汤与NAFLD的差异基因,进行基因GO富集分析与KEGG通路富集分析;使用Cytoscape软件构建“茵陈公英汤入血成分-靶点-通路... 详细信息

目的:基于网络药理学探讨茵陈公英汤对非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的改善作用及机制。方法:通过网络药理学分析茵陈公英汤与NAFLD的差异基因,进行基因GO富集分析与KEGG通路富集分析;使用Cytoscape软件构建“茵陈公英汤入血成分-靶点-通路”分析,从而预测茵陈公英汤对NAFLD的作用机制;给予60%高脂饲料构建小鼠NAFLD模型,随机分为正常对照组、模型对照组、盐酸吡格列酮0.002 g/kg组和茵陈公英汤1.5、3、6 g/kg组,药物干预6 w,称小鼠体质量、肝质量;于试验结束后检测天冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)活力,血清甘油三脂(TG)和血糖含量;HE染色观察肝脏病理情况,油红O染色观察肝脏脂质沉积;实时定量PCR法检测肝脏糖脂代谢和炎症因子的基因表达;Western blot法检测肝脏胰岛素和炎症信号通路蛋白的表达。结果:网络药理学分析表明茵陈公英汤治疗NAFLD的潜在治疗靶点共224个,其核心靶点包括AKT、FoxO、TLR4、NF-κB等,富集分析显示这些靶点可能通过胰岛素抵抗、FoxO、脂代谢、炎症、AKT等信号通路改善NAFLD;经NAFLD模型小鼠验证发现,与模型对照组比较,茵陈公英汤各组小鼠的体质量降低,肝脏脂质沉积减轻,肝功能改善,血清TG降低,糖代谢异常改善(P<0.05或P<0.01);肝脏Glut4 mRNA表达上调,G6pase、Pepck、Acc、Scd1、Fasn、Il1β、Il6、Il8和Il11 mRNA表达下调;肝脏IRS1、IRS2、p-AKT/AKT和Glut4蛋白表达上调,FoxO1、TLR4、p-NF-κB/NF-κB、IL-1β、IL-6和IL-17A的蛋白表达下调。结论:茵陈公英汤可改善NAFLD,其机制涉及改善胰岛素的IRS1/IRS2/AKT/FoxO1通路和抑制炎症TLR4/NF-κB信号通路。

关键词：茵陈公英汤网络药理学非酒精性脂肪性肝病糖代谢脂代谢胰岛素抵抗炎症

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抑制组蛋白脱乙酰酶3通过Th17促进小鼠银屑病的发展

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生物化学与生物物理进展 2025年

作者：许帆张辛瑞夏阳晨李文婷陈昊秦安琪张爱红朱依然田枫郑全辉华北理工大学基础医学院河北省慢性疾病基础医学重点实验室北京大学医学部实验动物科学部华北理工大学附属医院重症医学科

目的探讨组蛋白脱乙酰酶3（histone deacetylase 3，HDAC3）对小鼠银屑病样炎症发生发展及免疫机制的影响。方法选取6～8周龄健康C57BL/6小鼠，将小鼠随机分为对照组（Control），银屑病模型组（IMQ）， HDAC3抑制剂RGFP966处理的银... 详细信息

目的探讨组蛋白脱乙酰酶3（histone deacetylase 3，HDAC3）对小鼠银屑病样炎症发生发展及免疫机制的影响。方法选取6～8周龄健康C57BL/6小鼠，将小鼠随机分为对照组（Control），银屑病模型组（IMQ）， HDAC3抑制剂RGFP966处理的银屑病模型组（IMQ+RGFP966），提前1 d对小鼠进行剃毛处理。待稳定1 d后，Control组涂抹等量的凡士林，IMQ 组背部涂抹咪喹莫特（imiquimod，IMQ，62.5 mg/d），建立小鼠银屑病样炎症模型；IMQ+RGFP966 组在银屑病模型基础上以高剂量 HDAC3 选择性抑制剂 RGFP966（30 mg/kg）进行干预处理。各组持续处理5 d，观察记录背部皮肤银屑病样炎症症状（鳞屑、红斑、皮肤厚度）、体重变化及精神状态，并拍照存档。在小鼠解剖后，采用苏木精-伊红（hematoxylin-eosin，HE）染色检测RGFP966对银屑病模型小鼠皮肤组织层次结构的影响，并测量皮肤厚度；通过实时荧光定量 PCR（reverse transcription real-time quantitative polymerase chain reaction，RT-qPCR）和蛋白质印迹法（Western blot，WB），分别检测皮肤组织中 HDAC3的mRNA和蛋白质表达水平；采用流式细胞术检测各组小鼠外周血和淋巴结中性粒细胞、外周血CD4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞及外周血CD4+T淋巴细胞分泌的白介素-17A（interleukin-17A，IL-17A）、脾脏CD4+T淋巴细胞HDAC3、CC基序趋化因子受体6（CC motif chemokine receptor 6，CCR6）、CC基序趋化因子受体8（CC motif chemokine receptor 8，CCR8）表达及分泌的IL-17A水平；采用免疫组化检测皮肤HDAC3、IL-17A、白介素-10（interleukin-10，IL-10）水平。结果与Control组相比，IMQ组小鼠展示出明显的银屑病样炎症，出现红斑、鳞屑及皮肤褶皱。RGFP966加重了银屑病样炎症症状，皮肤角化增多。银屑病面积与严重性指数（psoriasis area and severity index，PASI）皮肤症状评分，IMQ组高于Control，IMQ+RGFP966组高于IMQ组。测量各组皮肤厚度，IMQ+RGFP966>IMQ>Control。Control、IMQ、IMQ+RGFP966组的血液和淋巴结的中性粒细胞依次增多，血液CD4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞也呈相同趋势。在皮肤组织中，与Control组相比，模型组HDAC3的mRNA和蛋白质水平下降，RGFP966未能使HDAC3的mRNA和蛋白质表达进一步下降。HDAC3主要定位于细胞核内，与Control组相比，IMQ组的皮肤组织核内HDAC3减少，RGFP966使核内HDAC3进一步减少。与Control组和IMQ组相比，RGFP966处理使脾脏CD4+和CD8+T细胞HDAC3表达下降。RGFP966 处理增加了脾脏 CD4+T细胞CCR6和CCR8的表达；同时，外周血和脾脏CD4+T淋巴细胞的IL-17A分泌显著升高。此外，与IMQ组相比，RGFP966减少了皮肤组织IL-10蛋白并上调了IL-17A表达。结论 RGFP966通过抑制HDAC3，增加细胞因子IL-17A分泌和趋化因子CCR8、CCR6的表达，加重银屑病样炎症反应。

关键词：组蛋白去乙酰化酶3 IL-17 银屑病 CCR8

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组蛋白去乙酰化酶3对外周CD4^(+)T细胞分化的影响

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生物化学与生物物理进展 2023年第3期50卷 573-584页

作者：郭晗李文婷张婷张爱红郑爱华田枫郑全辉华北理工大学基础医学院河北省慢性疾病基础医学重点实验室唐山063210 北京大学医学部实验动物科学部北京100083 唐山市工人医院重症医学科唐山063000

目的探讨组蛋白去乙酰化酶3(HDAC3)对外周CD4^(+)T细胞分化及功能的调控作用。方法采用CD4cre酶介导Hdac3杂合基因缺失小鼠(Hdac3^(fl)/flCD4^(cre+/-))及其野生型正常对照小鼠(Hdac3^(fl)/fl,WT),流式细胞术检测HDAC3缺失对外周CD4^(+)和CD8^(+)T细胞比例和数量的影响;在体外佛波酯(PMA)和离子霉素(Ionomycin)刺激条件下,流式细胞术检测HDAC3缺失对CD4^(+)T细胞中IFN-γ、IL-4和IL-17A的表达以及Tfh细胞产生的影响;采用ELISA检测HDAC3缺失对小鼠血清IFN-γ、IL-4和IL-17表达的影响;分选Hdac3^(fl)/flCD4^(cre+/-)和WT小鼠外周初始CD4^(+)T细胞,分别在Th1和Th2分化条件下培养,细胞内染色检测HDAC3缺失对Th1、Th2以及Th17相关细胞因子及其特异转录因子表达的影响;采用Microarray检测HDAC3缺失对CD4^(+)T细胞分化亚群相关基因表达的影响;采用链脲佐菌素(STZ)处理小鼠构建Ⅰ型糖尿病(TIDM)疾病模型,检测HDAC3缺失对TIDM发病的影响。结果与WT小鼠相比,Hdac3^(fl)/flCD4^(cre+/-)小鼠外周CD4^(+)和CD8^(+)T细胞的比例和数量显著降低。Hdac3^(fl)/flCD4^(cre+/-)小鼠CD4^(+)T细胞及血清中IFN-γ的表达显著降低,而IL-4和IL-17A的表达显著增加,Tfh细胞比例也显著增加;HDAC3缺失抑制体外培养CD4^(+)T细胞向Th1分化但促进其向Th2分化;Microarray检测发现HDAC3缺失导致Th1型细胞谱系基因表达降低,而Th2、Th17以及Tfh细胞谱系基因表达增加;在STZ诱导条件下,HDAC3缺失抑制小鼠T1DM的发生和CD4^(+)T细胞向Th1分化。结论HDAC3促进外周CD4^(+)T细胞向Th1细胞分化并加重T1DM的发生。

关键词：组蛋白去乙酰酶3 CD4^(+)T细胞细胞分化

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Ac-SDKP抑制动物模型肺纤维化的Meta分析

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中华劳动卫生职业病杂志 2023年第4期41卷 262-270页

作者：巩海波张成梅唐新妍宫若冰苗智颖邓海静华北理工大学基础医学院河北省慢性疾病基础医学重点实验室唐山市老年慢性病临床基础研究重点实验室唐山063210

目的通过Meta分析研究N-乙酰基-丝氨酰-天门冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸(Ac-SDKP)对肺纤维化的抗纤维化作用。方法于2021年5月,检索中国知网、万方数据库、维普、中国生物医学文献数据库、PubMed、OVID数据库,检索时间为2008年1月至2021年5月... 详细信息

目的通过Meta分析研究N-乙酰基-丝氨酰-天门冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸(Ac-SDKP)对肺纤维化的抗纤维化作用。方法于2021年5月,检索中国知网、万方数据库、维普、中国生物医学文献数据库、PubMed、OVID数据库,检索时间为2008年1月至2021年5月,筛选关于Ac-SDKP抑制肺纤维化的随机对照试验,其中对照组为肺纤维化模型组,实验组为Ac-SDKP治疗组。采用SYRCLE风险偏倚评估工具进行文献质量评价,并提取数据,采用RevMan5.4软件进行数据分析。结果纳入文献18篇,总计动物模型428个。Meta分析结果显示:与对照组比较,实验组的α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原、转化生长因子-β(TGF-β)及结节面积各指标含量均降低[SMD=-2.44,95%CI(-3.71~-1.17),P=0.000]、[SMD=-5.36,95%CI(-7.13~-3.59),P=0.000]、[SMD=-3.07,95%CI(-4.13~-2.02);P= 0.000]、[SMD=-2.88,95%CI(-3.63~-2.14),P=0.000]、[SMD=-1.80,95%CI(-2.42~-1.18),P=0.000],羟脯氨酸含量更高[SMD=7.62,95%CI(4.90~10.33),P=0.000]。结论 Ac-SDKP对肺纤维化进程具有明显的抑制作用,并可能成为治疗肺纤维化的一种新的临床药物。

关键词： N-乙酰基-丝氨酰-天门冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸矽肺肺纤维化动物模型 Meta分析

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刺五加苷B介导PI3K/Akt/mTOR通路诱导肺癌细胞凋亡和自噬

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中国中药杂志 2023年第24期48卷 6693-6701页

作者：曹雪婷吴博雅陈静华北理工大学基础医学院河北省慢性疾病基础医学重点实验室唐山市慢性病临床基础研究重点实验室河北唐山063210 华北理工大学生命科学学院河北唐山063210

探讨刺五加苷B对肺癌A549和H460细胞凋亡和自噬的影响及其分子机制。采用噻唑蓝比色法(methyl thiazolyl tetrazolium colorimetric,MTT)检测5、10、15、20、25、30、35、40、45 mmol·L^(-1)刺五加苷B对肺癌细胞的细胞毒作用;台盼... 详细信息

探讨刺五加苷B对肺癌A549和H460细胞凋亡和自噬的影响及其分子机制。采用噻唑蓝比色法(methyl thiazolyl tetrazolium colorimetric,MTT)检测5、10、15、20、25、30、35、40、45 mmol·L^(-1)刺五加苷B对肺癌细胞的细胞毒作用;台盼蓝排斥实验检测不同时间刺五加苷B对肺癌细胞A549和H460存活率的影响;克隆形成实验检测刺五加苷B对肺癌细胞A549和H460增殖的影响;acridine orange/ethidium bromide(AO/EB)荧光双染、Hoechst 33342荧光染色法检测刺五加苷B对肺癌细胞A549和H460凋亡的影响,并应用Western blot法检测凋亡相关蛋白探究凋亡相关分子机制;应用AO荧光染色、Western blot法检测自噬泡以及自噬相关蛋白P62和微管相关蛋白1轻链3蛋白(microtubule-associated protein 1 light chain 3,LC3)的表达情况。结果显示,与对照组相比,刺五加苷B以浓度依赖的方式抑制肺癌细胞A549和H460的生长,并得到刺五加苷B对肺癌细胞A549和H460最佳作用时间均为24 h,最佳作用浓度分别为28.64、22.16 mmol·L^(-1);刺五加苷B能够抑制肺癌细胞A549和H460集落形成;与对照组相比,在刺五加苷B的作用下能够促进凋亡小体的形成诱导细胞发生凋亡,同时诱导线粒体途径相关蛋白的表达;在刺五加苷B的作用下肺癌细胞中酸性自噬泡增多,LC3Ⅱ表达增加、P62蛋白表达下降,磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)/丝氨酸-苏氨酸激酶(serine-threonine kinase,Akt)/哺乳动物雷帕霉素靶标(mammalian target of rapamycin,mTOR)通路中PI3K、p-Akt和p-mTOR蛋白表达下降。研究表明,刺五加苷B能够抑制肺癌细胞生长,减少集落形成,并发现是通过线粒体途径诱导肺癌细胞发生凋亡,此外还可诱导细胞自噬的发生,其作用机制可能与PI3K/Akt/mTOR通路有关。

关键词：刺五加苷B 肺癌 PI3K/Akt/mTOR通路凋亡自噬

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白藜芦醇通过MCU抑制mPTP开放减轻H9c2细胞氧化应激损伤

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中国老年学杂志 2024年第6期44卷 1391-1396页

作者：刘天宇张欣宇郭佳宝王培贺永贵习瑾昆郑桓华北理工大学基础医学院河北省慢性疾病基础医学重点实验室河北唐山063210 华北理工大学公共卫生学院河北唐山063210 华北理工大学临床医学院河北唐山063210

目的观察白藜芦醇(resveratrol)保护心肌细胞减轻氧化应激损伤的过程是否与线粒体通透性转换孔(mPTP)和线粒体钙离子单向转运蛋白(MCU)相关,并探讨可能的机制。方法H9c2心肌细胞常规培养,随机分为对照组、过氧化氢组、白藜芦醇+过氧化... 详细信息

目的观察白藜芦醇(resveratrol)保护心肌细胞减轻氧化应激损伤的过程是否与线粒体通透性转换孔(mPTP)和线粒体钙离子单向转运蛋白(MCU)相关,并探讨可能的机制。方法H9c2心肌细胞常规培养,随机分为对照组、过氧化氢组、白藜芦醇+过氧化氢组、MCU抑制剂(钌红)+白藜芦醇+过氧化氢组。微板法检测细胞外液中乳酸脱氢酶(LDH)的含量;Western印迹法检测内质网应激分子伴侣葡萄糖调节蛋白(GRP)78、GRP94和MCU蛋白表达;激光扫描共聚焦显微镜观察细胞内钙离子(Ca^(2+))、活性氧(ROS)和mPTP变化。结果与对照组相比,过氧化氢显著增加细胞外液中LDH的含量、GRP78、GRP94和MCU蛋白表达、细胞内Ca^(2+)和ROS含量,显著减少mPTP特异性探针TMRE的荧光强度(均P<0.05)。白藜芦醇明显抑制过氧化氢引起的变化,而钌红显著增强白藜芦醇的作用(均P<0.05)。结论白藜芦醇通过MCU减少细胞内Ca^(2+)超载和ROS生成进而抑制mPTP开放,减轻氧化应激引起的内质网应激损伤,保护心肌细胞。

关键词：白藜芦醇线粒体钙离子单向转运蛋白线粒体通透性转换孔氧化应激

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百合乌药汤通过抑制mTOR增强肝脏自噬改善非酒精性脂肪性肝病

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中国实验方剂学杂志 2024年第7期30卷 66-77页

作者：王瑞班甜甜薛丽会冯欣怡郭纪元李佳琪蒋声赫韩小蕾胡宝丰张文丽吴乃君李爽齐亚娟华北理工大学药学院河北唐山063210 迁安中医医院河北唐山064400 华北理工大学综合测试和分析中心河北唐山063210 华北理工大学附属医院河北唐山063210 华北理工大学公共卫生学院河北唐山064400 华北理工大学基础医学院河北唐山063210 唐山市新药基础研究重点实验室河北唐山063210 河北省慢性疾病基础医学重点实验室河北唐山063210

目的:考察百合乌药汤对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的治疗作用,并探讨其作用机制。方法:将C57BL/6J小鼠随机分为6组,正常组、模型组、盐酸吡格列酮组(盐酸吡格列酮1.95×10^(-3) g·kg^(-1))、百合乌药汤低、中、高剂量组(1.3、... 详细信息

目的:考察百合乌药汤对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的治疗作用,并探讨其作用机制。方法:将C57BL/6J小鼠随机分为6组,正常组、模型组、盐酸吡格列酮组(盐酸吡格列酮1.95×10^(-3) g·kg^(-1))、百合乌药汤低、中、高剂量组(1.3、2.5、5.1 g·kg^(-1)),每组8只。采用60%高脂饮食(HFD)饲喂12周后,进行百合乌药汤给药治疗。每日给药2次,连续6周,每周监测体质量。第5周进行葡萄糖耐量(GTT)与胰岛素耐受(ITT)实验;然后处死小鼠取肝脏和血清,同时称量肝脏、附睾脂肪(e WAT)和皮下脂肪(i WAT)质量。检测血清总甘油三酯(TG)、肝功能指标:丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)。分别用油红O染色、苏木素-伊红(HE)染色、马松(Masson)染色和透射电子显微镜观察小鼠肝脏脂质沉积、病理形态学及超微结构的变化。采用蛋白免疫印迹法(Western blot)和实时荧光定量聚合酶链式反应(Real-time PCR)检测胰岛素信号通路分子:胰岛素受体底物1/2/蛋白激酶B/叉头框蛋白O1(IRS1/2/Akt/Fox O1);糖原合成酶:磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(Pepck)和葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase);脂质代谢相关基因:硬脂酰辅酶A去饱和酶-1(SCD-1)和肉碱棕榈酰转移酶(CPT-1);纤维化相关分子:α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、Ⅰ型胶原蛋白(CollagenⅠ)和纤维化传统信号通路:转化生长因子β_(1)/Smad蛋白2/3(TGF-β_(1)/p-Smad/Smad2/3);炎症因子:白细胞介素(IL)-6、IL-8、IL-11和IL-1β;细胞自噬标志物:微管相关蛋白轻链3B(LC3B)Ⅱ/Ⅰ、螯合体(p62/SQSTM1);及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(m TOR)在基因水平或蛋白水平的表达。结果:与模型组比较,百合乌药汤降低NAFLD小鼠体质量和肝重(P<0.05,P<0.01),抑制肝脏脂质积累;减轻白色脂肪质量:降低e WAT和i WAT质量(P<0.05,P<0.01),降低血清TG含量(P<0.05,P<0.01);改善肝功能:降低ALT、AST含量(P<0.05,P<0.01);改善肝脏胰岛素抵抗(IR):上调IRS2、磷酸化(p)-Akt/Akt、p-Fox O1/Fox O1(P<0.05)的蛋白表达;改善糖脂代谢紊乱:降低空腹血糖和餐后血糖(P<0.05,P<0.01),改善GTT与ITT(P<0.05,P<0.01),降低Pepck、G6Pase、SCD-1(P<0.01),升高CPT-1(P<0.01)的基因表达;减轻肝脏纤维化:下调α-SMA、CollagenⅠ、TGF-β_(1)(P<0.05,P<0.01),降低p-Smad/Smad2/3(P<0.05)的蛋白表达;抑制炎症相关因子:降低IL-6、IL-8、IL-11和IL-1β(P<0.01)的基因表达;增强自噬功能:上调LC3BⅡ/Ⅰ(P<0.05),下调p62/SQSTM1、m TOR(P<0.05)的蛋白表达。结论:百合乌药汤通过改善IR和糖脂代谢紊乱、抗炎、抗纤维化等多种途径改善NAFLD,其机制还涉及抑制m TOR介导的信号通路而增强肝脏自噬。

关键词：百合乌药汤非酒精性脂肪性肝病肥胖胰岛素抵抗(IR) 自噬

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原儿茶醛对环磷酰胺诱导急性肾损伤的保护作用及机制研究

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药物评价研究 2024年第6期47卷 1217-1223页

作者：张景富肖雨何继江宋嘉亮白梓煊高思齐杨世瑜李继安储金秀华北理工大学基础医学院河北唐山063210 华北理工大学中医学院河北唐山063210 河北省中西医结合防治糖尿病及其并发症重点实验室河北唐山063210 河北省慢性疾病基础医学重点实验室河北唐山063210

目的研究原儿茶醛对环磷酰胺(CTX)所致急性肾损伤的预防作用及其机制。方法将24只SPF级雄性昆明种小鼠随机分为对照组、模型组及原儿茶醛低、高剂量(15、30mg·kg^(-1))组,每组各6只。对照组和模型组ig给予0.9%氯化钠溶液,原儿茶醛... 详细信息

目的研究原儿茶醛对环磷酰胺(CTX)所致急性肾损伤的预防作用及其机制。方法将24只SPF级雄性昆明种小鼠随机分为对照组、模型组及原儿茶醛低、高剂量(15、30mg·kg^(-1))组,每组各6只。对照组和模型组ig给予0.9%氯化钠溶液,原儿茶醛低、高剂量组每日1次ig对应药物。连续给药14d,末次给药1h后,除对照组外,其余各组单次ip给药CTX(200mg·kg^(-1))。次日,在称体质量麻醉后取血和肾脏,分离血清,检测小鼠血清肌酐(CRE)、超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT)等生化指标;采用苏木素-伊红(HE)染色观察肾脏病理损伤情况;采用荧光染色检测小鼠肾脏TUNEL的表达情况;采用Westernblotting检测B淋巴细胞瘤2(Bcl-2)和Bcl-2相关X蛋白(BAX)等凋亡相关蛋白的表达情况。结果与对照组比较,模型组小鼠的肾脏指数显著降低(P<0.01);血清CRE水平显著升高(P<0.001);血清SOD、CAT、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)水平显著降低(P<0.05、0.01、0.001),丙二醛(MDA)水平显著升高(P<0.01);模型组小鼠肾脏细胞排列错乱、可见明显的炎症细胞浸润,伴随肾小管空泡变性和肾小管扩张;模型组小鼠肾脏TUNEL阳性表达显著增多(P<0.001);且肾脏天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶3(Caspase-3)和Bcl-2的表达显著下降(P<0.01、0.001),而cleaved-Caspase3、BAX蛋白的表达显著上升(P<0.01、0.001)。与模型组比较,原儿茶醛低、高剂量组小鼠肾脏指数均显著增加(P<0.05);原儿茶醛高剂量组小鼠血清中的CRE水平明显降低(P<0.001);原儿茶醛低、高剂量组小鼠血清中SOD、CAT、GSH-Px水平显著上升(P<0.05、0.01、0.001),MDA水平显著下降(P<0.05;原儿茶醛低、高剂量组肾脏组织细胞排列比较规整,炎症细胞浸润及肾小管空泡变性和肾小管扩张等病理改变少见;原儿茶醛低、高剂量组肾脏TUNEL阳性表达有所下降(P<0.01、0.001),Caspase-3和Bcl-2蛋白表达显著上升(P<0.05、0.01、0.001)),cleaved-Caspase-3和BAX蛋白表达显著下降(P<0.01、0.001),呈剂量相关性。结论原儿茶醛可预防CTX所致急性肾损伤,其机制可能与抗细胞凋亡有关。

关键词：原儿茶醛环磷酰胺急性肾损伤氧化应激:凋亡

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