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药学学报 2019年第2期54卷 228-234页

作者：赵一秀刘学张妍哈尔滨医科大学药学院药理学教研室(省部共建国家重点实验室培育基地心血管药物研究教育部重点实验室) 黑龙江哈尔滨150081

动脉粥样硬化是指动脉内膜出现含胆固醇、类脂肪等黄色物质,引起管腔狭窄甚至完全堵塞而诱发严重心血管事件的病理改变。动脉粥样硬化发病机制复杂,血管内皮细胞功能失调是动脉粥样病变发生、发展的始动环节,对动脉粥样硬化的预后具有... 详细信息

动脉粥样硬化是指动脉内膜出现含胆固醇、类脂肪等黄色物质,引起管腔狭窄甚至完全堵塞而诱发严重心血管事件的病理改变。动脉粥样硬化发病机制复杂,血管内皮细胞功能失调是动脉粥样病变发生、发展的始动环节,对动脉粥样硬化的预后具有决定性作用。环状RNA (circular RNA, circRNA)是一类特殊的内源性非编码RNA,已成为非编码RNA领域的研究热点。本文将综述血管内皮功能失调的发病机制、病理过程及circRNA调控血管内皮细胞病理生理功能的相关研究,以期为动脉粥样硬化治疗药物的研究提供新靶点和新思路。

关键词：非编码RNA 血管内皮动脉粥样硬化凋亡高血脂缺氧

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长链非编码RNA与微小RNA相互作用对调控疾病的研究进展

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中国临床药理学杂志 2018年第5期34卷 589-592页

作者：王小雪孙丽华哈尔滨医科大学药学院药理教研室

非编码RNA(ncRNA)与基因调控密切相关,ncRNA主要包括微小RNA(miRNA)和长链非编码RNA(lncRNA)。lncRNA与miRNA之间存在着相互调控关系,两者间的相互作用参与了众多疾病的发生发展。本文主要综述其在癌症、心血管疾病、免疫系统和神经系... 详细信息

非编码RNA(ncRNA)与基因调控密切相关,ncRNA主要包括微小RNA(miRNA)和长链非编码RNA(lncRNA)。lncRNA与miRNA之间存在着相互调控关系,两者间的相互作用参与了众多疾病的发生发展。本文主要综述其在癌症、心血管疾病、免疫系统和神经系统疾病中的作用及其作用机制。

关键词：长链非编码RNA 微小RNA 相互作用癌症心血管疾病

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三氧化二砷诱发获得性LQTS的非编码RNA调节机制

三氧化二砷诱发获得性LQTS的非编码RNA调节机制

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第九届药物毒理学年会——新时代·新技术·新策略·新健康

作者：颜才川李宝馨哈尔滨医科大学药学院药理教研室

目的三氧化二砷（AsO）应用于临床上治疗急性早幼粒细胞白血病效果显著,但其诱发获得性QT间期延长的毒性作用极大地限制其应用。非编码RNA作为调控基因表达的关键因子,已被证明参与到了调节细胞各项病理和生理活动过程中。本课题旨在研... 详细信息

目的三氧化二砷（AsO）应用于临床上治疗急性早幼粒细胞白血病效果显著,但其诱发获得性QT间期延长的毒性作用极大地限制其应用。非编码RNA作为调控基因表达的关键因子,已被证明参与到了调节细胞各项病理和生理活动过程中。本课题旨在研究AsO诱发获得性长QT间期综合征（acLQTS）的非编码RNA调节机制。方法（1）应用基因过表达技术和Western blot验证转录因子SP1对hERG表达的影响以及对AsO引起的hERG表达降低的逆转。（2）应用生物信息学、Western blot、siRNA基因敲减和qRT-PCR技术研究miR-21在AsO诱发的acLQTS的调控作用。（3）应用Western blot检测hERG蛋白的表达、全细胞膜片钳记录hERG电流。（4）应用分子模拟对接软件HEX 8.0、RNA-蛋白相互作用预测的数据库（RPISeq）、RNA结合蛋白免疫沉淀（RIP）、siRNA基因敲减、Western blot和qRT-PCR技术验证LncRNAMALAT1直接结合并调节calpain-1的功能以及MALAT1-calpain-1参与AsO引起的hERG表达缺陷。结果AsO孵育给药后显著抑制了hERG基因的转录因子SP1的表达水平,而过表达SP1能够有效逆转由AsO引起的hERG的mRNA和蛋白表达的抑制作用。利用生物信息学靶点的预测和qRT-PCR的筛选及验证,我们确定了miR-21在调节SP1的表达过程中发挥关键作用,并证实AsO通过NF-κB-miR-21-Sp1信号通路调节hERG在细胞中的表达。进一步的LncRNA芯片筛选结果显示,AsO显著改变了原代乳鼠心肌细胞的LncRNA表达谱。在表达差异的LncRNA中,我们筛选出与心脏功能相关的,并利用qRT-PCR筛选出表达升高的目标LncRNAMALAT1.分子模拟对接软件HEX 8.0、RNA-蛋白相互作用预测的数据库（RPISeq）筛选以及RIP实验的结果显示,钙蛋白酶1 （calpain-1）与MALAT1存在相互结合的靶点。Calpain-1作为调节hERG蛋白表达的关键蛋白酶,在AsO孵育给药后显著升高,而升高的calpain-1与hERG的表达呈现负相关。敲减MALAT1能有效地降低calpain-1的表达水平,逆转由AsO引起的hERG蛋白表达缺陷。结论本研究发现AsO可通过不同的非编码RNA调控途径,抑制hERG的表达以及促进hERG的降解。AsO显著提高了miR-21的表达,进而抑制转录因子SP1,最终抑制了hERG的表达。另一方面,AsO作用于原代乳鼠心肌细胞后,LncRNAMALAT1的表达显著上升;而MALAT1能够直接结合到目标蛋白calpain-1,调控calpain-1对hERG的作用。综上,AsO可通过非编码RNAmiR-21和MALAT1调控细胞内的信号通路,最终影响hERG蛋白的表达和功能。因此,非编码RNA有望成为临床上防治获得性LQTs的新靶标。

关键词：乳鼠心肌细胞 calpain RNA 三氧化二砷非编码

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环状RNA:心脏疾病治疗的新靶点

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中国药理学与毒理学杂志 2018年第11期32卷 891-895页

作者：李根柴璐蒋雅楠哈尔滨医科大学药学院药理学教研室黑龙江哈尔滨150081

最新研究表明,环状RNA(circRNA)可能成为新的心脏疾病诊断和治疗靶点。本文综述其在心脏发育及多种心脏疾病中的作用及分子机制,提出糖尿病性心肌病中circRNA_010567和000203,心律失常中hsa_circ_025016,心肌梗死中circRNA_30741、心肌... 详细信息

最新研究表明,环状RNA(circRNA)可能成为新的心脏疾病诊断和治疗靶点。本文综述其在心脏发育及多种心脏疾病中的作用及分子机制,提出糖尿病性心肌病中circRNA_010567和000203,心律失常中hsa_circ_025016,心肌梗死中circRNA_30741、心肌梗死相关环状RNA(circRNA MICRA)和circRNA Cdr1as,冠心病中hsa_circ_0124644、hsa_circRNA11783-2和circTCF25,心力衰竭中心脏相关环状RNA(circRNA HRCR)和mmu_circRNA_010567及心脏衰老中circRNA Foxo3均是潜在的诊断或治疗靶点,以期为重大心脏疾病的防治提供新思路。

关键词：心脏疾病环状RNA 生物标志物治疗靶点

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ω-3 PUFAs与心血管系统疾病关系的研究进展

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解剖科学进展 2020年第2期26卷 239-242页

作者：白雪陈畅吴秀萍叶岩荣吴夏阳复旦大学附属中山医院厦门分院药学部福建厦门361015 哈尔滨医科大学药学院药理学教研室黑龙江哈尔滨150086 厦门市儿童医院药学部福建厦门361006

ω-3脂肪酸(ω-3 polyunsaturated fatty acids,ω-3PUFAs)是一种多不饱和脂肪酸,它的第一个双碳键位于酰基链甲基末端的第三个原子上,因此命名为ω-3。这类脂肪酸的代表有α亚麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。ω-3... 详细信息

ω-3脂肪酸(ω-3 polyunsaturated fatty acids,ω-3PUFAs)是一种多不饱和脂肪酸,它的第一个双碳键位于酰基链甲基末端的第三个原子上,因此命名为ω-3。这类脂肪酸的代表有α亚麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。ω-3PUFAs对心血管有保护作用,有提高细胞膜流动性、调节细胞膜离子通道、抑制血小板聚集、下调炎症因子、抗氧化等多种生理功能,临床上对于调节血压、血脂、心律、改善内皮功能和抗心肌纤维化都有重要的作用。本文通过阐述ω-3PUFAs的结构、功能和来源,对其与心血管系统疾病的关系及作用机制进行综述。

关键词： PUFAs DHA 心血管疾病心血管系统疾病 EPA 心脏病抗高血压

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结直肠癌发生发展过程中miRNA 3p、5p臂选择性分析

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国际遗传学杂志 2019年第1期42卷 31-34页

作者：包红霞张家宁王晓宇王爽哈尔滨医科大学药学院基因组中心哈尔滨商业大学药学院药理学教研室哈尔滨医科大学药学院生物制药教研室

目的结直肠癌是常见的消化道肿瘤之一,其致病机制复杂。miRNA成熟体来源于前体的3′或5′臂,而这种miRNA臂的选择性与结直肠癌的发生发展是否相关尚不清楚。方法本研究利用GEO数据库中8例结直肠癌患者正常肠黏膜组织、结直肠癌组织及... 详细信息

目的结直肠癌是常见的消化道肿瘤之一,其致病机制复杂。miRNA成熟体来源于前体的3′或5′臂,而这种miRNA臂的选择性与结直肠癌的发生发展是否相关尚不清楚。方法本研究利用GEO数据库中8例结直肠癌患者正常肠黏膜组织、结直肠癌组织及肝脏转移组织的miRNA二代测序数据。以Bowtie2软件将测序数据与miRNA前体序列进行比对。随后,根据比对位置将miRNA归类为miR-5p或miR-3p,并统计miR-3p和miR-5p的reads数,比较不同组织中miR-3p和miR-5p的分布特点。结果共检测到来自1442个miRNA前体的miRNA对1057个。在三种组织中miR-3p和miR-5p的比值均能达到0.9以上,且未见差异。在3p和5p总reads分析中发现相比正常组,肝转移组中成对miRNA的3p/5p的reads比值有显著升高。成对miRNA 3p/5p的read比值分析中发现了8个前体来源的miRNA的3p/5p比值在不同组织中出现了统计学差异。结论 miRNA的3p和5p的总reads的比值及多个miRNA的3p、5p reads的比值在疾病不同阶段具有显著的变化,该结果提示miRNA在编辑成熟过程中的3p和5p臂的异常剪切可能与结直肠癌的发生发展密切相关。

关键词：结直肠癌转移 miRNA miR-3p/5p臂

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微RNA-1诱导心肌梗死小鼠海马神经元微管损伤的分子机制

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中国药理学与毒理学杂志 2018年第9期32卷 671-672页

作者：孙琳琳段明靖马继超艾静哈尔滨医科大学药学院药理教研室黑龙江哈尔滨150086

目的观察心肌梗死(MI)小鼠心脏高表达的微RNA-1(miR-1)能否进入脑组织,影响神经元功能及其分子机制。方法采用左冠状动脉结扎(LCA)4周建立C57BL/6小鼠MI动物模型。透射电子显微镜技术观察海马微管的超微结构。Western蛋白印迹实验和PCR... 详细信息

目的观察心肌梗死(MI)小鼠心脏高表达的微RNA-1(miR-1)能否进入脑组织,影响神经元功能及其分子机制。方法采用左冠状动脉结扎(LCA)4周建立C57BL/6小鼠MI动物模型。透射电子显微镜技术观察海马微管的超微结构。Western蛋白印迹实验和PCR实验检测miR-1水平和TPPP/P25蛋白表达。双荧光素酶报告实验技术、AMO-1和miR-masking离体转染技术和海马立体定位注射慢病毒载体(lenti-pre-AMO-miR-1)技术验证TPPP/P25与miR-1的靶点关系。应用心脏过表达miR-1的Tg小鼠和离体细胞共培养技术验证miR-1在心脑或其细胞之间的传递。利用LCA同时腹腔注射外泌体合成释放抑制剂GW4869,观察心脏外泌体的合成和释放被抑制时miR-1是否还能介导心脑交流。结果 (1)MI小鼠血液及海马中miR-1的表达均升高,在海马中观察到微管溶解损伤,且微管相关蛋白TPPP/P25表达下降。(2)海马立体定位注射慢病毒载体(lenti-pre-AMO-miR-1)可以逆转MI小鼠海马中miR-1的升高和微管溶解损伤。离体实验发现,TPPP/P25蛋白表达随miR-1过表达而下降;随miR-1受抑制而上升;随本身结合位点的突变而脱调控作用,证实TPPP/P25是miR-1潜在靶蛋白。(3)利用2VO动物模型模拟MI引发的脑低灌注状态发现,海马组织中miR-1的水平没有明显变化,同时体外神经元细胞缺氧后miR-1的水平也没有明显变化。(4)MI小鼠海马中pri-miR-1和pre-miR-1的表达下降,体外神经元细胞转染miR-1后细胞内pri-miR-1和pre-miR-1的表达也下降;(5)共培养体系中,心肌细胞转染miR-1或缺氧均使共培养的神经元细胞中miR-1的表达升高,且利用荧光标记的Cy-3-miR-1转染心肌细胞后,在共培养的神经元细胞中也检测到荧光Cy-3-miR-1。(6)脑注射lenti-pre-AMO-miR-1成功阻断Tg小鼠海马中miR-1的表达并扭转神经元微管损伤,应用外泌体抑制剂GW4869明显逆转MI及Tg小鼠海马中miR-1的升高及微管损伤。结论 MI可通过外泌体转运机制引起小鼠海马miR-1水平升高;海马中水平升高的miR-1通过转录后调控TPPP/P25蛋白的表达引发神经微管损伤。

关键词：微RNA-1 心肌梗死微管 TPPP/P25蛋白外泌体

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右美托咪定抗缺血性心律失常作用及机制研究

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海南医学院学报 2021年第21期27卷 1607-1612页

作者：郭悦平刘艳刘颖于佳岐王超周杨张海莹海南医学院附属第一医院麻醉科海南海口570102 海南医学院药学院、海南医学院热带转化医学教育部重点实验室海南海口571199 海南医学院第一临床学院海南海口571199 三亚中心医院海南三亚572000 哈尔滨医科大学药理教研室黑龙江哈尔滨150081

目的:利用体外细胞分子生物学实验探讨心肌α2受体激动剂右美托咪定抗心律失常的作用及机制。方法:将50只Wistar大鼠采用数字随机法分为5组(n=10):假手术组(Ctl组)、心律失常模型组(Model组)、心律失常+右美托咪定组(Dex组)、心律失常+... 详细信息

目的:利用体外细胞分子生物学实验探讨心肌α2受体激动剂右美托咪定抗心律失常的作用及机制。方法:将50只Wistar大鼠采用数字随机法分为5组(n=10):假手术组(Ctl组)、心律失常模型组(Model组)、心律失常+右美托咪定组(Dex组)、心律失常+育亨宾+右美托咪定组(Yoh+Dex组)、心律失常+育亨宾组(Yoh组)。Ctl组穿线不结扎左冠状动脉前降支,Model组结扎左冠状动脉前降支,Dex组、Yoh+Dex组、Yoh组,分别尾静脉注射给药后,结扎左冠状动脉前降支。术后利用BL-420E系统记录心电图;采用Curtis和Walker心率失常评分法对心率失常严重程度进行定量分析;根据各组大鼠寿命进行生存分析;造模完成21 d后TTC染色测量心肌梗死面积;急性分离大鼠心肌细胞,降低细胞外液pH值模拟心肌缺血,膜片钳技术检测心肌细胞动作电位时程。结果:与Ctl组比较,Model组心律失常评分和心肌梗死面积增加(P<0.05),QTc间期延长;与Model组和Yoh组比较,Dex组的大鼠心律失常评分降低(P<0.001),死亡率、心肌梗死面积均明显降低(P<0.05);右美托咪定缩短QTc间期(P<0.01)、APD_(50)、APD_(90)(P<0.05),α2受体阻断剂育亨宾抑制了右美托咪定的作用。结论:右美托咪定通过激动心肌α2受体,影响动作电位复极过程,防治缺血诱发的室性心律失常。

关键词：右美托咪定 α_(2)受体心律失常动作电位时程

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血压神经调控性别差异的关键:Ah型髓鞘化压力感受器神经元

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中国药理学与毒理学杂志 2019年第11期33卷 984-993页

作者：刘丽乔国芬李柏岩哈尔滨医科大学药学院药理学教研室黑龙江省生物医药工程重点实验室-省部共建国家重点实验室培育基地心血管药物研究教育部重点实验室黑龙江哈尔滨150081

大量基础与临床的统计学结果表明,无论是正常血压还是高血压的发病率,成年男性均明显高于同龄女性,这种性别差异在绝经期后消失。我们经过近20年的研究发现,成年雌性大鼠结状神经节及孤束核中不仅分布有传统分类的髓鞘化A型和非髓鞘化C... 详细信息

大量基础与临床的统计学结果表明,无论是正常血压还是高血压的发病率,成年男性均明显高于同龄女性,这种性别差异在绝经期后消失。我们经过近20年的研究发现,成年雌性大鼠结状神经节及孤束核中不仅分布有传统分类的髓鞘化A型和非髓鞘化C型内脏感觉/压力感受器神经元以外,还特异性分布一种髓鞘化Ah型神经元,它的电生理学特性、化学敏感性以及离子通道表达均与A型和C型有所不同。在体和离体研究结果显示,Ah型神经元具有以下功能特征:①仅分布于成年雌性大鼠,神经兴奋性依赖于雌激素的存在;②属于髓鞘化纤维,传导速度室温下2~20 m·s^-1,但动作电位复极期有类似于C型驼峰切记;③动作电位除极阈值、除极速度、动作电位时程以及放电频率均不同于A和C型;④同为髓鞘化纤维,Ah型对神经递质和血管活性物质敏感;⑤虽表现有除极期驼峰,Ah型对辣椒素不敏感,同工凝集素B4表达阴性;⑥Ah型功能性表达Nav1.7,Nav1.8和Nav1.9;⑦Ah型对血管紧张素Ⅱ高度敏感,并高表达血管紧张素Ⅱ型受体,参与降压作用;⑧Ah型对血清素高度敏感,可能与其高表达血清素Ⅲ型受体有关,下行抑制心脏疼痛感受,参与无痛心绞痛的发病过程;⑨Ah型对组胺高度敏感,并高表达组胺Ⅱ型受体,与哮喘发病的性别差异密切相关。综上所述,成年雌性大鼠髓鞘化Ah型内脏感觉神经元/压力感受器神经元,独立存在并不同于A和C型,是构成与内脏感觉/主动脉压力反射传入通路性别差异相关生理功能的神经解剖学基础,为合理解释上述相关病理生理机制揭开了新的一页。

关键词：自主神经调控压力反射传入功能电生理学

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抗肿瘤多肽基因重组、纯化方法改进及活性研究

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哈尔滨医科大学学报 2019年第6期53卷 561-564页

作者：郑天虎刘兴汉赵玲王立新哈尔滨医科大学基础医学院生物化学与分子生物学研究室哈尔滨医科大学药学院药理学教研室黑龙江哈尔滨150081

目的改进抗肿瘤多肽30肽纯化方法并测定其活性。方法设计并合成His标签序30肽序列,与PTYB21重组后转化到大肠埃希菌Rosetta(DE3)pLysSS菌株,再经IPTG诱导、镍离子柱纯化后经SDS-PAGE电泳检测融合蛋白表达情况,DTT裂解后G25葡聚糖凝胶层... 详细信息

目的改进抗肿瘤多肽30肽纯化方法并测定其活性。方法设计并合成His标签序30肽序列,与PTYB21重组后转化到大肠埃希菌Rosetta(DE3)pLysSS菌株,再经IPTG诱导、镍离子柱纯化后经SDS-PAGE电泳检测融合蛋白表达情况,DTT裂解后G25葡聚糖凝胶层析分离30肽,测定浓度、纯度后,计算产量,MTT检测30肽抗肿瘤活性。结果重组的PTYB21-His-30肽大量地表达融合蛋白,经镍离子柱层析的纯化的30肽与传统提取方法几丁质层析方法总产量基本一致,并且具有较好的抗肿瘤活性。结论重组的抗肿瘤多肽表达载体经镍离子层析后能够纯化出理想的30肽,该纯化方法操作流程简单、节约成本,有利于抗肿瘤多肽的大规模提取。

关键词：抗肿瘤多肽组氨酸标签蛋白质纯化层析

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