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中国毒理学会中药与天然药物毒理与安全性评价第四次（2019年）学术年会

作者：王全军军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

儿童作为特殊的群体,其发育过程中的药代动力学和药效学可产生不同成人的反应。但是,其用药依据大部分来自于成人实验进行体重或体表面积的外推,因此增加了用药风险。最近全球儿童安全组织(Safe Kids Worldwide-China)发布了《2015儿童... 详细信息

儿童作为特殊的群体,其发育过程中的药代动力学和药效学可产生不同成人的反应。但是,其用药依据大部分来自于成人实验进行体重或体表面积的外推,因此增加了用药风险。最近全球儿童安全组织(Safe Kids Worldwide-China)发布了《2015儿童用药安全报告》,该报告以近三年的儿童用药安全现状相关数据为依据,揭示了药物中毒是儿童中毒的首要原因,超量用药与误用药时有发生且呈现逐年上升趋势。儿童

关键词：幼龄动物儿童药物临床需求非临床评价

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溶瘤病毒药物非临床安全性评价研究

溶瘤病毒药物非临床安全性评价研究

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第九届药物毒理学年会——新时代·新技术·新策略·新健康

作者：王全军军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室

溶瘤病毒是指一类天然的或经过基因改造后可特异性的攻击和破坏癌细胞、而对正常细胞损伤较小的病毒。目前临床研究较多的大部分是经过基因改造的溶瘤病毒,如腺病毒、单纯疱疹病毒、痘病毒、柯萨奇病毒,也有少数天然的未经改造的溶瘤病... 详细信息

溶瘤病毒是指一类天然的或经过基因改造后可特异性的攻击和破坏癌细胞、而对正常细胞损伤较小的病毒。目前临床研究较多的大部分是经过基因改造的溶瘤病毒,如腺病毒、单纯疱疹病毒、痘病毒、柯萨奇病毒,也有少数天然的未经改造的溶瘤病毒,如呼肠孤病毒,其中以基因改造后的腺病毒和单纯疱疹病毒研究最广。溶瘤病毒是一种可编程的"活药",可以通过多种路径来杀伤肿瘤,有效避免耐药性。目前认为溶瘤病毒杀伤肿瘤主要有三方面作用机制:(1)在肿瘤细胞中特异繁殖,直接裂解癌细胞。(2)病毒可以通过多种途径(增加肿瘤抗原暴露、调节肿瘤微环境、增加肿瘤微环境免疫细胞浸润、活化免疫细胞、通过携带的免疫调节因子刺激机体免疫系统等)来诱导全身系统的抗肿瘤免疫反应来杀伤肿瘤。(3)有些病毒可以通过感染肿瘤相关的血管内皮细胞,阻止肿瘤血管生成,导致肿瘤细胞坏死而间接杀死肿瘤细胞。溶瘤病毒是肿瘤免疫疗法的重要分支,2015年T-vec的获批标志着溶瘤病毒疗法的成熟。相较于其他肿瘤免疫疗法,溶瘤病毒具有杀伤效率高、靶向性好、副作用小、多种杀伤肿瘤途径避免耐药性和成本低廉等优势。溶瘤病毒有可能成为继免疫检查点抑制剂药物之后的另一重大突破。溶瘤病毒药物研发中非临床安全性评价研究重点关注点,首先要选择合适的动物开展非临床评价研究,重点关注基因改造病毒的稳定性和病毒安全性问题,其次要关注其在机体所引发的免疫原性和免疫毒性问题,特别是采用机体本身会存在的一些病毒时;因为目前的溶瘤病毒药物还是以瘤内注射为主,在代谢研究过程中要关注瘤内注射和评价时全身注射的桥接研究等等。

关键词：溶瘤病毒药物非临床安全性评价研究

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单次皮质酮注射对小鼠情绪症状与认知功能的影响

单次皮质酮注射对小鼠情绪症状与认知功能的影响

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中国药理学会第十五次全国学术大会

作者：路畅王陈黄晏周文霞张永祥军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室烟台大学药学院

目的通过单次皮下注射不同剂量的皮质酮,模拟不同程度急性应激状态,进而评价小鼠情绪症状与认知功能的变化。方法 SPF级BABL/c小鼠经自主活动性筛选后,按自主活动及体重随机分为正常对照组、皮质酮给药组(50,100,200 mg·kg-1)。行... 详细信息

目的通过单次皮下注射不同剂量的皮质酮,模拟不同程度急性应激状态,进而评价小鼠情绪症状与认知功能的变化。方法 SPF级BABL/c小鼠经自主活动性筛选后,按自主活动及体重随机分为正常对照组、皮质酮给药组(50,100,200 mg·kg-1)。行为学实验均在皮质酮注射1 h后进行。采用旷场实验、高架十字迷宫实验和悬尾实验评价皮质酮模拟急性应激对小鼠情绪症状的影响;采用新物体识别实验和Morris水迷宫实验评价皮质酮模拟急性应激对小鼠认知功能的影响。结果与对照组相比,皮质酮50 mg·kg-1剂量组没有引起小鼠情绪及认知行为的明显改变。皮质酮100 mg·kg-1剂量组显著降低小鼠在旷场实验中进入中心区域的时间(P<0.05)与次数(P<0.01);对高架十字迷宫和悬尾实验没有明显影响;可显著降低小鼠对新物体的偏好指数(P<0.05)以及水迷宫实验中的目标象限停留时间(P<0.05)及目标象限运动距离(P<0.01)。当皮质酮剂量达到200 mg·kg-1时可显著影响小鼠在旷场中活动的总距离。结论单次皮下注射皮质酮100 mg·kg-1可介导小鼠出现焦虑样精神障碍以及物体识别记忆和空间记忆等认知功能损伤,可用于抗应激药物的筛选和相关机制研究。

关键词：皮质酮急性应激焦虑认知损伤

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基于高内涵分析方法建立稳定共表达人δ阿片受体与PKAcat-EGFP的CHO细胞模型

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中国药理学与毒理学杂志 2018年第3期32卷 176-182页

作者：李玉蕾颜慧王莉莉宫泽辉苏瑞斌军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所北京100850 军事科学院抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 军事科学院神经精神药理学北京市重点实验室北京100850

目的利用高内涵分析(HCA)方法用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞建立人δ阿片受体(h DOR)及增强型绿色荧光蛋白(EGFP)标记的蛋白激酶A催化亚基(PKAcat)融合蛋白(PKAcat-EGFP)稳定共表达的细胞模型,为体外高通量筛选作用于h DOR的药物及药物分子... 详细信息

目的利用高内涵分析(HCA)方法用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞建立人δ阿片受体(h DOR)及增强型绿色荧光蛋白(EGFP)标记的蛋白激酶A催化亚基(PKAcat)融合蛋白(PKAcat-EGFP)稳定共表达的细胞模型,为体外高通量筛选作用于h DOR的药物及药物分子机制研究奠定基础。方法通过脂质体介导法将潮霉素B抗性的h DOR重组质粒(pc DNA3.1/Hygro(+)-h DOR)转染入已稳定表达PKAcat-EGFP的CHO细胞中,随后用含潮霉素B的选择性培养基培养细胞,有限稀释法挑取耐药单克隆,PKA重分布实验筛选阳性克隆,利用Z′因子对建立的细胞模型的可靠性进行评价,利用PKA重分布实验与LANCE c AMP 384试剂盒检测受体功能。结果 PKA重分布实验与LANCE c AMP 384试剂盒检测结果表明,CHO-PKAcatEGFP/h DOR-3号克隆反应性良好,特异性DOR激动剂SNC80 100 nmol·L-1作用时的Z′平均值为0.615,表明该细胞模型可靠,经多次传代后,细胞中的h DOR在40代以内能保持稳定表达,SNC80可浓度依赖性地激活细胞上的h DOR,其EC50值为(6.192±1.225)×10-9mol·L-1。结论成功建立了h DOR与PKAcatEGFP融合蛋白稳定共表达的细胞模型CHO-PKAcat-EGFP/h DOR-3。

关键词：受体阿片 δ 蛋白激酶A 高内涵分析信号转导 CHO细胞

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人诱导性多能干细胞源性小胶质细胞诱导方法的建立及其表型和功能的初步研究

人诱导性多能干细胞源性小胶质细胞诱导方法的建立及其表型和功能...

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中国药理学会第十五次全国学术大会

作者：任巧张林蒋宁周文霞军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室南京中医药大学

目的建立人诱导性多能干细胞（hiPSC）诱导分化为小胶质细胞（hiMGL）的方法,研究hiMGL的表型及功能。方法按照本实验室前期建立的hiPSC向小胶质细胞诱导分化的方法,将健康老年人来源的外周血细胞重编程的hiPSC诱导分化为hiMGL。利用免... 详细信息

目的建立人诱导性多能干细胞（hiPSC）诱导分化为小胶质细胞（hiMGL）的方法,研究hiMGL的表型及功能。方法按照本实验室前期建立的hiPSC向小胶质细胞诱导分化的方法,将健康老年人来源的外周血细胞重编程的hiPSC诱导分化为hiMGL。利用免疫荧光法检测小胶质细胞特异性表达蛋白TMEM119,Image Pro plus软件分析TMEM119阳性细胞率;分别采用LPS 0.5,1,2,4 mg·L-1和H2O25,25,125,625μmol·L-1刺激hiMGL 24 h后,应用CCK8法检测细胞活力;采用中性红检测细胞的吞噬功能。结果hiMGL表达小胶质细胞特异性表面标记物TMEM119,hiMGLsTMEM119阳性率为78%。在LPS 0.5～4 mg·L-1刺激下,hiMGL细胞活力和吞噬能力与Control组相比均有升高,在LPS 2 mg·L-1刺激下活力上升最为明显（P＜0.05）;在LPS 1,2 mg·L-1刺激下吞噬功能增强最为明显（P＜0.05）。在H2O25-125μmol·L-1刺激下,hiMGL细胞活力无明显改变,吞噬功能增强;在H2O225μmol·L-1的刺激下其吞噬功能与Control组相比增强最为明显（P＜0.01）;H2O2625 mol·L-1刺激下hiMGL活力和吞噬能力都明显下降（P＜0.01）。结论本实验室诱导分化的hiMGL能够表达小胶质细胞特异性标记蛋白TMEM119,面对炎性刺激和氧化应激刺激其活力及吞噬功能均可受到影响。该结果提示,hiMGL在一定程度上具备小胶质细胞的表型及功能,为后续应用hiMGL研究神经退行性疾病奠定研究基础。

关键词：人诱导性多能干细胞小胶质细胞

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岛叶皮质在观察性恐惧习得中的作用

岛叶皮质在观察性恐惧习得中的作用

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中国药理学会第十五次全国学术大会

作者：郭丽萍石天尧周文霞军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室南京中医药大学

目的通过建立稳定可靠的观察性恐惧习得模型研究岛叶皮质在观察性恐惧习得行为中的作用。方法 OB组小鼠置于有电击一侧的鼠笼中给与一没有提示不可预测的电击1 mA(2 s)一次后,24 h后置于有电击的一侧适应5 min后,立即放置于没有电击的一... 详细信息

目的通过建立稳定可靠的观察性恐惧习得模型研究岛叶皮质在观察性恐惧习得行为中的作用。方法 OB组小鼠置于有电击一侧的鼠笼中给与一没有提示不可预测的电击1 mA(2 s)一次后,24 h后置于有电击的一侧适应5 min后,立即放置于没有电击的一侧,再将DM组小鼠放置于有电击的一侧中给予可预测性电击10次/30 s,(电流0.8 mA,2 s),并在电击前28 s给与300 HZ的60 dB声音刺激。CON组小鼠不给于电击,给与DM相一致的声音刺激,统计有声音的各阶段小鼠静止不动时间。24 h后,进行Cue context小鼠放置于一新环境中,5 min内每30 s给予声音刺激30 s,共5次,统计5次30 s内的小鼠活动静止时间。通过化学损毁的方式损毁岛叶皮质确定岛叶皮层是否参与小鼠观察性恐惧行为。然后通过化学遗传的手段调控岛叶皮质神经元的活动。结果观察性恐惧习得过程中,经历电击的小鼠在各时间阶段静止时间显著高于未经历电击的小鼠(P<0.01),且各阶段静止总时间显著性高于未经历电击的小鼠(P<0.01),损毁岛叶皮质显著性增高小鼠的各阶段的静止时间(P<0.01),抑制岛叶皮质活性的增强小鼠各阶段活动静止时间(P<0.01);Cue test测试中经历电击的小鼠静止时间显著高于正常对照组(P<0.01),损毁岛叶皮层的小鼠静止时间显著高于假手术组(P<0.01);经历过电击且抑制岛叶皮质活性的小鼠静止时间相比于模型组显著性升高(P<0.01)。结论有一先前的刺激经历可以使小鼠更易于获取观察性恐惧,岛叶皮质参与调控观察性恐惧习得行为,抑制岛叶皮质活动可能会增强小鼠观察性恐惧习得。

关键词：岛叶皮质观察性恐惧习得化学损毁化学遗传

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急性应激障碍向创伤后应激障碍转化模型的建立

急性应激障碍向创伤后应激障碍转化模型的建立

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中国药理学会第十五次全国学术大会

作者：王子元王昊黄晏周文霞张永祥军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室南京中医药大学

目的建立小鼠急性应激障碍(ASD)向创伤后应激障碍(PTSD)转化的模型。方法雄性C57BL/6J小鼠(6-8周龄)采用电击刺激(0.8 m A,每次10 s,每天15次,3 d)造模,造模后24 h和28 d后测量焦虑、回避、再体验症状。通过行为轮廓法(behavior profil... 详细信息

目的建立小鼠急性应激障碍(ASD)向创伤后应激障碍(PTSD)转化的模型。方法雄性C57BL/6J小鼠(6-8周龄)采用电击刺激(0.8 m A,每次10 s,每天15次,3 d)造模,造模后24 h和28 d后测量焦虑、回避、再体验症状。通过行为轮廓法(behavior profile),分离出在急性期和慢性期患病的小鼠。结果在电击应激后24 h,应激组小鼠表现出明显的回避行为(P=0.0012)、在电击环境中的僵直行为(P<0.01)和明显的焦虑行为(P=0.002)。在电击后28天,应激组小鼠同对照组相比仍然表现出显著的焦虑行为(P=0.0889)、回避行为(P<0.01)和在电击环境中的僵直行为(P=0.0138)。通过行为轮廓法,以对照组各项行为学数据的"平均值±0.5标准差"为界限,定义在三项行为学测试中,均超过或低于界限的小鼠为患病小鼠。通过筛选,在应激后24 h对照组小鼠有1只患病,模型组有15只患病,患病率分别为4%和57.69%。在应激后28 d,对照组小鼠患病2只,应激组患病8只,患病率分别为8%和30.77%,应激组小鼠的创伤后应激障碍患病率同临床数据相似。其中应激组在急性期和慢性期均患病的小鼠有6只,急性应激障碍向创伤后应激障碍的转化率为40%。结论成功建立了小鼠急性应激障碍向创伤后应激障碍转化的模型,可用于相关机制研究和药物筛选。

关键词：急性应激障碍创伤后应激障碍动物模型

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NMDA受体在皮质酮介导海马突触可塑性损伤中的作用

NMDA受体在皮质酮介导海马突触可塑性损伤中的作用

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中国药理学会第十五次全国学术大会

作者：于琪黄晏周文霞张永祥军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室烟台大学药学院

目的考察皮质酮(CORT)致突触可塑性损伤与N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的关系。方法雄性C57BL/6J小鼠(7～9周龄)剥离海马切片用于长时程增强(LTP)和长时程抑制(LTD)实验;采用灌流给药的方式,观察1μmol·L-1CORT和非选择性NMDA受体... 详细信息

目的考察皮质酮(CORT)致突触可塑性损伤与N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的关系。方法雄性C57BL/6J小鼠(7～9周龄)剥离海马切片用于长时程增强(LTP)和长时程抑制(LTD)实验;采用灌流给药的方式,观察1μmol·L-1CORT和非选择性NMDA受体拮抗剂D-AP5(50μmol·L-1)、选择性NR2A拮抗剂PEAQX(0.2μmol·L-1)和TCN-201(3μmol·L-1)、选择性NR2B拮抗剂Ifenprodil(3μmol·L-1)和Ro25-6981(1μmol·L-1)及NMDA受体共激活剂D-丝氨酸对LTP和LTD的影响。结果与正常组小鼠相比,CORT组小鼠海马的LTP和LTD均显著损伤(P<0.01),D-AP5可显著损伤小鼠海马的LTP和LTD(P<0.01),PEAQX和TCN-201及Ifenprodil和Ro25-6981均可显著损伤小鼠海马的LTP(P<0.01),对LTD则无显著影响;而D-Serine可显著改善CORT引起的LTP和LTD损伤(P<0.01)。结论 CORT和D-AP5对海马LTP和LTD具有相似的损伤作用,且D-丝氨酸对CORT致海马LTP和LTD损伤具有显著改善作用,提示CORT可能通过抑制NMDA受体功能影响海马突触可塑性。

关键词：皮质酮长时程增强长时程抑制 NMDA受体

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Rasfonin潜在结合蛋白的发现及其对胰腺癌细胞增殖影响的初步研究

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国际药学研究杂志 2018年第7期45卷 517-524页

作者：张凯迪王黎肖智勇刘峰周文霞张永祥车永胜烟台大学药学院烟台264005 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的寻找对Kras突变胰腺癌增殖具有选择性抑制作用的化合物rasfonin的结合蛋白,研究其潜在结合蛋白对胰腺癌Panc-1细胞增殖的影响,为其抗胰腺癌的机制研究提供线索。方法运用依赖于靶点稳定性的药物亲和反应(DARTS)方法获得可能与rasfo... 详细信息

目的寻找对Kras突变胰腺癌增殖具有选择性抑制作用的化合物rasfonin的结合蛋白,研究其潜在结合蛋白对胰腺癌Panc-1细胞增殖的影响,为其抗胰腺癌的机制研究提供线索。方法运用依赖于靶点稳定性的药物亲和反应(DARTS)方法获得可能与rasfonin结合的耐酶解电泳条带,经质谱鉴定、Mascot分析后得到潜在结合蛋白。设计针对这些蛋白的siRNA片段,qPCR法检测siRNA干扰效率。选择干扰效率最高的siRNA转染Panc-1细胞,CCK8法检测细胞增殖率。结果对得到的电泳条带进行解析后得到11种与肿瘤密切相关的蛋白,对相关基因进行siRNA干扰实验后检测细胞增殖情况,结果显示敲降YBX1、LAP3基因抑制Panc-1细胞增殖;敲降PPP2R5E基因促进Panc-1细胞增殖;敲降其他基因对Panc-1细胞增殖无明显影响。结论 YBX1、LAP3和PPP2R5E基因对Panc-1细胞的增殖具有明显影响,但其与rasfonin发挥抗肿瘤作用的关系尚需深入研究。

关键词：胰腺癌依赖于靶点稳定性的药物亲和反应(DARTS) RNA干扰

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共表达人kappa阿片受体与PKAcat-EGFP的CHO稳定细胞株建立及功能鉴定

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中国药理学通报 2018年第9期34卷 1321-1326页

作者：李玉蕾龙隆温泉王莉莉宫泽辉苏瑞斌军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所神经精神药理学北京市重点实验室北京100850

目的在中国仓鼠卵巢(Chinese hamster ovary,CHO)细胞上建立人kappa阿片受体(human kappa opioid receptor,hKOR)及增强型绿色荧光蛋白(enhanced green fluorescent protein,EGFP)标记的蛋白激酶A催化亚基(catalytic domain of cAMP-dependent protein kinase A,PKAcat)融合蛋白(PKAcat-EGFP)稳定共表达的细胞模型,为体外高通量筛选作用于hKOR的药物及药物分子机制研究打下基础。方法通过脂质体介导法将潮霉素B抗性的hKOR重组质粒[pcDNA3.1/Hygro(+)-hKOR]转染入已稳定表达PKAcatEGFP的CHO细胞中,随后用含潮霉素B的选择性培养基培养细胞,有限稀释法挑取耐药单克隆,PKA重分布实验筛选阳性克隆,利用Z’因子对建立的细胞模型的可靠性进行评价,利用PKA重分布实验与LANCE cAMP 384 Kit检测受体功能。结果 PKA重分布实验与LANCE cAMP 384 Kit结果表明,CHO-PKAcat-EGFP/hKOR-13号克隆反应性良好,100nmol·L^(-1)的U-50488作用时的Z’平均值为0.596,证明了该细胞模型的可靠性,且经多次传代后的受体表达也能保持稳定。结论成功建立了hKOR与PKAcat-EGFP融合蛋白稳定共表达的细胞模型CHO-PKAcat-EGFP/h KOR-13。

关键词： kappa阿片受体蛋白激酶A 稳定转染高内涵分析信号转导中国仓鼠卵巢细胞

来源：评论

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