检索结果-内蒙古大学图书馆

陆军军医大学学报 2025年第1期47卷 20-29页

作者：丁宇王泽军谢佳新赵思雨张钢陆军军医大学(第三军医大学)高原军事医学系寒区医学教研室重庆陆军军医大学(第三军医大学)高原军事医学系高原作业医学教研室重庆医大学(第三军医大学)高原军事医学系极端环境医学教育部重点实验室重庆

目的应用不同机器学习算法构建从高原返回平原人群高原脱适应症(high altitude deacclimatization syndrome,HADAS)发病的风险预测模型,并验证其预测效能。方法于2020年11月至2024年2月对结束高原生活返回内地的人群实地或线上发放问卷... 详细信息

目的应用不同机器学习算法构建从高原返回平原人群高原脱适应症(high altitude deacclimatization syndrome,HADAS)发病的风险预测模型,并验证其预测效能。方法于2020年11月至2024年2月对结束高原生活返回内地的人群实地或线上发放问卷调查。收集基本资料、慢性高原病(chronic mountain sickness,CMS)情况和脱适应症状等调查资料,经筛选最终纳入1095例作为建模组。阳性事件定义为脱适应症状评分>5分。将建模组按7∶3随机分为训练集(n=766)和内部测试集(n=329),采用最小绝对收缩和选择算子(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)回归筛选自变量,基于多因素Logistic回归(multiple factor logistic regression,LR)、决策树(decision tree,DT)、随机森林(random forest,RF)、极端梯度提升(eXtreme gradient boosting,XGB)、支持向量机(support vector machine,SVM)、K最邻近(K-nearest neighbor,KNN)、轻度梯度提升(light gradient boosting,LGB)、朴素贝叶斯(naïve bayes,NB)8种机器学习方法构建预测模型。采用受试者工作特性曲线(receiver operating characteristic,ROC)、校准曲线和混淆矩阵对模型进行比较并进行内部测试;使用列线图或Shapley加性解释(shapley additive explanations,SHAP)图对最终模型进行展示。于2024年8月收集筛选结束高原生活返回平原132例作为外部验证组,对模型进行外部验证。结果1095例调查人群中有脱适应症者549人(50.14%)。CMS评分、年龄、高原居住时间为LASSO回归筛选出的预测因子。8种机器学习算法建立的HADAS预测模型中,以LR模型最优,ROC的曲线下面积(area under curve,AUC)训练集为0.819(95%CI:0.789~0.850),内部测试集为0.841(95%CI:0.799~0.884),F1评分内部测试集为0.801,内部测试集的AUC、F1得分在8个模型中均为最大;LR模型校准曲线的Spiegelhalter Z检验显示训练集P=0.703、内部测试集P=0.281;LR模型外部验证集AUC为0.867(95%CI:0.765~0.969)。结论以CMS评分、年龄和高原居住时间为预测因子建立的LR模型在内部测试集的综合表现最好,在外部验证集中区分度好,构建的列线图便于应用。

关键词：预测模型高原脱适应症机器学习列线图

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FDFT1抑制巨噬细胞M1极化促进小鼠结直肠癌进展

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陆军军医大学学报 2025年第3期47卷 205-215页

作者：高源黄玉兰赵昆时荣臣缪洪明陆军军医大学(第三军医大学)高原军事医学系病理生理学教研室极端环境医学教育部重点实验室重庆

目的筛选出结直肠癌(colorectal cancer,CRC)细胞中抑制巨噬细胞向M1方向极化的胆固醇合成途径代谢酶相关靶点,并验证干预效果及其作用机制。方法将小鼠CRC细胞株(MC38)分为对照(si-NC)组和多个胆固醇合成途径相关代谢酶表达干扰(siRNA... 详细信息

目的筛选出结直肠癌(colorectal cancer,CRC)细胞中抑制巨噬细胞向M1方向极化的胆固醇合成途径代谢酶相关靶点,并验证干预效果及其作用机制。方法将小鼠CRC细胞株(MC38)分为对照(si-NC)组和多个胆固醇合成途径相关代谢酶表达干扰(siRNA干扰相应靶点)组,RT-qPCR检测转染后MC38细胞相应干扰靶点的mRNA水平;6周龄C57BL/6雄性小鼠(体质量13~18 g)提取原代腹腔巨噬细胞,利用siRNA转染后MC38细胞的条件培养基处理巨噬细胞,RT-qPCR检测巨噬细胞中IL-1β、IL-6和TNF-α的mRNA水平以评估对其M1方向极化的影响。将MC38细胞分为对照组(OE-NC和sh-NC组)、法尼基焦磷酸转移酶1(farnesyl-diphosphate farnesyltransferase 1,FDFT1)过表达组(OE-FDFT1组)和FDFT1敲低组(sh-FDFT1组),RT-qPCR检测FDFT1的mRNA水平,Western blot检测FDFT1蛋白水平;将C57BL/6小鼠通过随机数字表法按照细胞分组方式分别构建皮下荷瘤模型(n=5)、腹腔种植转移瘤模型(n=5),对肿瘤质量进行检测;流式细胞术检测肿瘤细胞增殖和凋亡情况;Transwell实验检测肿瘤细胞迁移能力变化;将C57BL/6巨噬细胞清除鼠(氯膦酸盐脂质体悬液尾静脉注射)通过随机数字表法按照细胞分组方式构建腹腔种植转移瘤模型(n=5),对肿瘤质量进行检测。结果与si-NC组MC38细胞相比,各胆固醇合成途径相关代谢酶表达干扰组中MC38细胞对应靶点的mRNA水平显著下调(P均<0.05);与si-NC组巨噬细胞相比,FDFT1表达干扰组巨噬细胞中IL-1β、IL-6和TNF-α的mRNA水平显著上调(P均<0.05)。相比于OE-NC组MC38细胞,OE-FDFT1组MC38细胞的增殖、凋亡和迁移能力未发生显著变化;相比于sh-NC组MC38细胞,sh-FDFT1组MC38细胞的增殖、凋亡和迁移能力未发生显著变化。在野生型C57BL/6小鼠皮下荷瘤模型、腹腔种植转移瘤模型中,与OE-NC组相比,OE-FDFT1组肿瘤质量显著上调(P均<0.01);而与sh-NC组相比,sh-FDFT1组肿瘤质量显著下调(P均<0.01)。在巨噬细胞清除小鼠肿瘤模型中,与OE-NC组相比,OE-FDFT1组肿瘤质量未发生显著变化;与sh-NC组相比,sh-FDFT1组肿瘤质量未发生显著变化。结论CRC肿瘤细胞中胆固醇合成途径代谢酶FDFT1是靶向巨噬细胞的肿瘤免疫治疗潜在靶点,通过调控巨噬细胞促进肿瘤进展。

关键词：结直肠癌胆固醇代谢法尼基焦磷酸转移酶1 巨噬细胞 M1极化

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高原低氧改善肿瘤免疫微环境并抑制结直肠癌皮下肿瘤生长

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陆军军医大学学报 2025年第1期47卷 38-50页

作者：赵思洁王猛高源杨芳胡绍凡缪洪明陆军军医大学(第三军医大学)高原军事医学系病理生理学教研室极端环境医学教育部重点实验室重庆

目的探究高原低氧环境对结直肠癌体内生长及肿瘤微环境的影响。方法采用随机数字表法将雄性6周龄BALB/C与C57BL/6小鼠(体质量18~20 g)各自分为2组,分别置于低压氧仓(10%氧气,海拔约5600 m,高原低氧组)和SPF级动物实验中心(21%O_(2),海拔... 详细信息

目的探究高原低氧环境对结直肠癌体内生长及肿瘤微环境的影响。方法采用随机数字表法将雄性6周龄BALB/C与C57BL/6小鼠(体质量18~20 g)各自分为2组,分别置于低压氧仓(10%氧气,海拔约5600 m,高原低氧组)和SPF级动物实验中心(21%O_(2),海拔约300 m,平原常氧组)饲养,C57BL/6小鼠每组8只,BALB/C小鼠每组7只。对C57BL/6小鼠皮下接种MC38、对BALB/C小鼠皮下接种CT26以构建结直肠癌皮下肿瘤模型。观察C57BL/6与BALB/C小鼠肿瘤大小并统计肿瘤质量。收集C57BL/6小鼠的肿瘤、外周血以及脾脏中的免疫细胞,流式细胞术对巨噬细胞、T淋巴细胞、IFN-γ^(+)T淋巴细胞以及髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSC)进行检测,分析这些免疫细胞在平原常氧和高原低氧环境下的变化情况。结果与平原常氧组C57BL/6与BALB/C小鼠相比,高原低氧组2种小鼠皮下肿瘤生长都被显著抑制(0.17 vs 0.09 g,1.38 vs 0.51 g,P<0.01)与平原常氧组C57BL/6小鼠相比,高原低氧组C57BL/6小鼠肿瘤微环境中的M2巨噬细胞比例显著降低(22.13%vs 15.90%,P<0.05);MDSC比例减少(2.06%vs 1.05%,P<0.01),其中单核性MDSC(M-MDSC:Ly6C^(+))亚群比例显著降低(60.97%vs 41.13%,P<0.01),而粒性MDSC(PMN-MDSC:Ly6G^(+))比例无显著差异(10.97%vs 9.70%,P>0.05);CD8^(+)T细胞比例显著升高(41.25%vs 51.18%,P<0.01),CD4^(+)T细胞比例降低(48.70%vs 41.93%,P<0.05);IFN-γ^(+)T、IFN-γ^(+)CD4^(+)T、IFN-γ^(+)CD8^(+)T细胞比例均显著增高(28.58%vs 59.65%,23.33%vs 53.65%,36.9%vs 66.48%,P<0.01);外周血中CD4^(+)T淋巴细胞和M1巨噬细胞比例都降低(84.98%vs 78.43%,5.86%vs 4.01%,P<0.01),MDSC及PMN-MDSC(Ly6G^(+))比例增高(4.47%vs 16.43%,36.56%vs 62.97%,P<0.01);脾脏中CD8^(+)T淋巴细胞比例和IFN-γ^(+)CD8^(+)T淋巴细胞比例都显著降低(33.05%vs 27.68%,5.13%vs 1.58%,P<0.01)。结论高原低氧可以增强肿瘤微环境内免疫应答并抑制结直肠癌皮下肿瘤的生长,但却抑制全身性免疫应答。

关键词：高原低氧肿瘤微环境结直肠癌免疫应答

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高原肺水肿大鼠肺组织基因表达谱分析

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陆军军医大学学报 2024年第11期46卷 1235-1243页

作者：徐刚吴刚孙滨达刘宝高志奇陈建高钰琪高文祥陈德伟陆军军医大学(第三军医大学)高原军事医学系高原特需药品与器材研究室重庆400038 陆军军医大学(第三军医大学)高原军事医学系极端环境医学教育部重点实验室(培育) 重庆400038 陆军军医大学(第三军医大学)高原军事医学系高原生理学与病理学教研室重庆400038

目的利用基因芯片技术分析高原肺水肿(high altitude pulmonary edema,HAPE)大鼠模型肺组织差异表达基因,为深入探讨HAPE发生的分子机制提供新线索。方法将8周龄健康雄性SD大鼠[体质量(200±20)g]按随机数字表法分为常氧对照(NC)组... 详细信息

目的利用基因芯片技术分析高原肺水肿(high altitude pulmonary edema,HAPE)大鼠模型肺组织差异表达基因,为深入探讨HAPE发生的分子机制提供新线索。方法将8周龄健康雄性SD大鼠[体质量(200±20)g]按随机数字表法分为常氧对照(NC)组、脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)组、低压低氧(Hypoxia)组和低压低氧复合低剂量LPS(HL)组。LPS组和HL组按照每100 g体质量尾静脉注射0.1 mL浓度为0.05%的LPS溶液,NC组和Hypoxia组给予等量生理盐水;Hypoxia组和HL组进行模拟海拔5000 m低压低氧处理6 h,NC组和LPS组于舱外同时饲养。检测肺组织的湿/干质量比(wet/dry mass ratio,WDR)、支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)蛋白含量,HE染色观察肺组织病理改变。提取肺组织总RNA,采用Affymetrix基因芯片检测mRNA表达谱,采用Metascape在线基因注释和分析系统(http://***)对差异表达基因进行基因本体论(gene ontology,GO)和京都基因与基因组百科全书(Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG)信号通路聚类分析。结果HL组大鼠肺组织表现出明显的充血、水肿、肺泡间隔增宽。与NC组比较,HL组大鼠肺WDR显著增加(P<0.01),BALF蛋白含量显著升高(P<0.05)。基因表达检测发现,相对NC组,Hypoxia组有79个基因表达上调,59个基因表达下调,LPS组473个基因表达上调,695个基因表达下调,HL组669个基因表达上调,1253个基因表达下调。GO和KEGG信号通路聚类分析显示:HL组差异表达上调基因主要富集于细胞因子介导的信号通路、对IL-1的反应、炎症反应调节等生物学过程,以及细胞因子-细胞因子受体相互作用、TNF、NF-κB、IL-17、补体和凝血级联反应等信号通路;表达下调的基因主要富集到细胞外基质组织、内皮细胞迁移调控、细胞-基质黏附等生物学过程,以及黏着斑、Wnt、cGMP-PKG、PI3K-Akt、Rap1等信号通路。HL组大鼠肺组织中NF-κB、TNF-α、IL-1β以及IL-6的mRNA表达均显著上调(P<0.01)。结论低氧复合低剂量LPS可稳定复制大鼠HAPE模型,低氧可显著增强LPS诱导的炎症、免疫反应,显著增强炎症介质的表达,促进HAPE的发生发展。

关键词：高原肺水肿低氧基因表达谱基因芯片

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丁酸钠对低氧寒冷暴露大鼠的保护效应研究

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陆军军医大学学报 2024年第8期46卷 901-911页

作者：郭晓玉谭小玲崔琪谢宏晨黄榆杰孟祥琼蒋雯俊丁宇荆海霞青海大学农牧学院动物医学系西宁810016 陆军军医大学(第三军医大学)高原军事医学系寒区医学教研室重庆400038 陆军军医大学(第三军医大学)高原军事医学系极端环境医学教育部重点实验室重庆400038

目的探究丁酸钠对低氧寒冷暴露下大鼠的保护作用及其机制。方法7~8周、体质量240~260 g雄性SD大鼠随机分为:常氧常温生理盐水对照(normoxia normothermia saline control,NNC,n=10)组、常氧常温丁酸钠(normoxia normothermia sodium but... 详细信息

目的探究丁酸钠对低氧寒冷暴露下大鼠的保护作用及其机制。方法7~8周、体质量240~260 g雄性SD大鼠随机分为:常氧常温生理盐水对照(normoxia normothermia saline control,NNC,n=10)组、常氧常温丁酸钠(normoxia normothermia sodium butyrate,NNB,n=10)组、低氧寒冷生理盐水对照(hypoxia cold saline control,HCC,n=19)组和低氧寒冷丁酸钠(hypoxia cold sodium butyrate,HCB,n=19)组。NNB、HCB组的灌胃剂量为200 mg/kg,NNC、HCC组的灌胃剂量为5 mL/kg。①连续灌胃7 d后,HCC、HCB组大鼠置于低压低氧舱内模拟海拔5000 m、温度8℃暴露7 d,取腹主动脉血进行血气、血常规和血清生化指标检测,ELISA测定血清炎症因子和内分泌激素。NNC、NNB组大鼠在舱外同时喂养,7 d后进行指标检测,评价丁酸对机体的保护效应(n=10)。②监测HCC、HCB组大鼠核心体温,评价丁酸对低氧寒冷暴露大鼠的体热平衡(n=3)。③检测低氧寒冷暴露前后HCC、HCB大鼠的低氧(平原低氧箱,11%O_(2))运动耐力,评价耐缺氧能力(n=6)。结果与NNC组比较,HCC组大鼠动脉血氧饱和度(arterial oxygen saturation,SaO_(2))、动脉血氧分压(arterial oxygen partial pressure,PaO_(2))、IL-4、内分泌激素雌二醇(estradiol,E_(2))、皮质醇(cortisol,F)、核心体温以及低氧暴露下的运动时长显著降低(P<0.05);而红细胞数目(red blood cell,RBC)、血红蛋白浓度(haemoglobin,HGB)、红细胞压积(hematocrit,HCT)、血清心肌钙蛋白(cardiac troponin,CRDAC-T)、尿酸(uric acid,UA)、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、总胆固醇(total cholesterol,TCH)和低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)、IL-6以及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF)显著升高,差异具有统计学意义(P<0.05)。与HCC组比较,HCB组大鼠动脉SaO_(2)、PaO_(2)、IL-4、E_(2)、F、促肾上皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)、促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)显著升高(P<0.05),低氧暴露下的运动时长显著增加(P<0.05);而RBC、HGB、HCT、CRDAC-T、UA、ALT、TCH、LDL、IL-6、GM-CSF、游离甲状腺素(free thyroxine,FT 4)以及核心体温显著下降,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论丁酸钠对低氧寒冷暴露条件下的大鼠具有保护作用,有利于低氧寒冷的共习服。

关键词：丁酸钠习服低氧寒冷耐缺氧

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模拟高原低压低氧暴露小鼠记忆损伤与脑海马体磷酸化蛋白质组学分析

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陆军军医大学学报 2022年第4期44卷 291-301页

作者：董华平钟志凤李鹏黄沛田怀军谢佳新周思敏陆军军医大学(第三军医大学)高原军事医学系高原作业医学教研室极端环境医学教育部重点实验室全军高原医学重点实验室重庆400038

目的观察低压低氧致小鼠记忆损伤及脑海马体蛋白磷酸化修饰水平的变化,探寻低压低氧引起记忆损伤的关键磷酸化修饰蛋白和通路。方法40只7~8周龄雄性C57BL/6小鼠,体质量(20±2)g,按体质量顺序编号后采用随机数字表法分为常氧组和低... 详细信息

目的观察低压低氧致小鼠记忆损伤及脑海马体蛋白磷酸化修饰水平的变化,探寻低压低氧引起记忆损伤的关键磷酸化修饰蛋白和通路。方法40只7~8周龄雄性C57BL/6小鼠,体质量(20±2)g,按体质量顺序编号后采用随机数字表法分为常氧组和低压低氧组(n=20)。常氧组小鼠在常氧条件下喂养,低压低氧组小鼠在模拟海拔6000 m的低压舱中喂养7 d。低压低氧暴露结束后进行Morris水迷宫实验和脑海马体组织磷酸化蛋白质组学检测。结果Morris水迷宫实验结果显示,与常氧组相比,低压低氧组小鼠逃避潜伏期显著延长[(89.66±3.27)vs(38.61±4.83)s,P<0.01]、游泳距离显著增加[(959.21±99.61)vs(550.39±59.43)cm,P<0.01]。磷酸化蛋白质组学分析共检测到显著差异表达磷酸化肽段136个,其中上调92个,来自79个蛋白;下调44个,来自42个蛋白。GO富集分析结果显示:这些差异磷酸化修饰蛋白主要分布在突触后密集区、非对称性突触和基底细胞膜,主要参与细胞连接组装、突触构成、突触中囊泡介导的运输、树突发育、认知等生物学过程。KEGG通路富集分析显示:差异磷酸化修饰蛋白质主要富集在胰岛素分泌、胰液分泌、谷氨酸能突触、内吞和长时程抑制等信号通路。在蛋白质相互作用层面,构成以AGAP2、SYNGAP1、DRP2、DRP3和PSD93等蛋白为核心的蛋白互作网络。结论低压低氧可致小鼠记忆损伤脑海马体磷酸化修饰蛋白及通路发生改变,AGAP2、SYNGAP1、DRP2、DRP3和PSD93可能是关键蛋白。

关键词：低氧海马记忆磷酸化蛋白质组学

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铁蛋白自噬抑制调控低氧诱导的肺动脉平滑肌细胞增殖

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陆军军医大学学报 2023年第12期45卷 1249-1258页

作者：印承杨陈德伟张二龙徐刚高钰琪陆军军医大学(第三军医大学):高原军事医学系高原特需药品与器材研究室重庆400038 陆军军医大学(第三军医大学)极端环境医学教育部重点实验室重庆400038 陆军军医大学(第三军医大学)高原军事医学系高原生理学与病理学教研室重庆400038

目的探究低氧诱导小鼠肺动脉平滑肌细胞(pulmonary artery smooth muscle cells,PASMCs)游离铁减少的机制及其在PASMCs增殖和肺血管重塑中的作用。方法①体外培养原代小鼠PASMCs,分为常氧组(C)、常氧柠檬酸铁铵组(C+FAC)、常氧雷帕霉素... 详细信息

目的探究低氧诱导小鼠肺动脉平滑肌细胞(pulmonary artery smooth muscle cells,PASMCs)游离铁减少的机制及其在PASMCs增殖和肺血管重塑中的作用。方法①体外培养原代小鼠PASMCs,分为常氧组(C)、常氧柠檬酸铁铵组(C+FAC)、常氧雷帕霉素组(C+R)、低氧组(H)、低氧柠檬酸铁铵组(H+FAC)、低氧雷帕霉素组(H+R)。C组、C+FAC组和C+R组置于常氧(21%O_(2))环境中培养48 h,H组、H+FAC组和H+R组置于低氧(1%O_(2))环境中培养48 h。C+FAC组和H+FAC组使用柠檬酸铁铵(ferric ammonium citrate,FAC)处理,C+R组和H+R组使用雷帕霉素(rapamycin)处理。检测各组细胞增殖情况,细胞内游离铁含量,铁调节蛋白(iron regulatory proteins,IRPs)、转铁蛋白受体(transferrin receptor,TFR)、铁转运蛋白(ferroportin,FPN)和铁蛋白重链(ferritin heavy chain,FTH)等铁稳态调节蛋白表达水平。②将24只C57/BL6N小鼠(雄性,6周龄,体质量18~22 g)分4组:常氧组(C-4W)、常氧高铁饮食组(C+HID-4W)、低氧组(H-4W)和低氧高铁饮食组(H+HID-4W)(n=6);H-4W组与H+HID-4W组置于模拟海拔5000 m低压低氧环境中4周。检测各组小鼠右心功能,右心室收缩压,以及肺血管重塑变化。结果与C组相比,H组PASMCs增殖活性显著增强(P<0.01),细胞内游离铁含量显著减少(P<0.01),FTH的蛋白水平显著上调(P<0.01)。与H组相比,H+FAC组PASMCs内游离铁含量显著增加(P<0.01),细胞增殖活性显著降低(P<0.01)。与H组相比,H+R组PASMCs内游离铁含量显著增加(P<0.01),细胞增殖活性显著降低(P<0.05),FTH的蛋白水平显著降低(P<0.05)。与H-4W组相比,H+HID-4W组小鼠的右心功能显著改善(P<0.01),右心室收缩压显著降低(P<0.05),右心肥厚显著减轻(P<0.01),肺动脉增厚显著抑制(P<0.01)。结论低氧通过抑制铁蛋白自噬途径,介导游离铁减少,进而促进PASMCs增殖以及肺动脉重塑。

关键词：低氧性肺动脉高压铁蛋白自噬肺动脉平滑肌细胞铁稳态细胞增殖

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缺氧特异性诱导肺血管内皮细胞黏附分子3表达以促进单核细胞黏附

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陆军军医大学学报 2025年第1期47卷 51-59页

作者：孟祥琼陈婷谢宏晨杨诚忠范旭谭小玲陆军军医大学(第三军医大学)高原军事医学系寒区医学教研室重庆陆军军医大学(第三军医大学)高原军事医学系极端环境医学教育部重点实验室重庆陆军军医大学(第三军医大学)高原军事医学系高原生理学与病理学教研室重庆重庆市妇幼保健院(重庆医科大学附属妇女儿童医院)生殖医学中心重庆湖北民族大学医学部湖北恩施

目的探究细胞黏附分子3(cell adhesion molecular 3,CADM3)在肺血管内皮细胞上的表达特异性,分析其介导单核细胞特异性黏附的作用,探讨缺氧诱导肺血管外周单核细胞浸润的新机制。方法以人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endotheli... 详细信息

目的探究细胞黏附分子3(cell adhesion molecular 3,CADM3)在肺血管内皮细胞上的表达特异性,分析其介导单核细胞特异性黏附的作用,探讨缺氧诱导肺血管外周单核细胞浸润的新机制。方法以人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cell,HUVEC)、大鼠肺血管内皮细胞(rat pulmonary vascular endothelial cell,rPEC)和大鼠主动脉内皮细胞(rat aortic endothelial cell,rAEC)为细胞模型,分为常氧(21%O2)对照组和缺氧(1%O2或5%O2)处理组。通过分析缺氧8 h HUVEC的转录组数据,筛选差异表达的CADM3。通过细胞黏附实验、siRNA干扰、免疫细胞化学技术、Western blot技术和流式细胞术,分析CADM3在缺氧HUVEC与单核细胞特异性高黏附中的作用;通过铁螯合剂-去铁胺(deferoxamine,DFX)和shRNA干扰调节HIF-1α表达,分析HIF-1转录活性对CADM3表达的影响。结果缺氧HUVEC中CADM3表达增加,在缺氧6~8 h达到最高,随后下降;靶向CADM3的siRNA转染后,与阴性对照组比较,CADM3的表达降低,缺氧HUVEC和U937细胞的黏附率显著下降,差异具有统计学意义(P<0.05)。与常氧(21%O2)溶剂对照组比较,DFX(100μmol/L)处理的HUVEC中HIF-1α及其靶蛋白STC2蛋白水平增加;靶向HIF-1α的shRNA转染后,与阴性对照组比较,HIF-1α及其靶蛋白STC2蛋白水平下降,但CADM3蛋白表达均无变化。缺氧rPEC中CADM3的蛋白水平及其在细胞膜上的分布均增加,与rPEC细胞比较,rAEC细胞中未检测到CADM3的蛋白表达;脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)(5μg/mL)处理后,常氧或缺氧培养的rPEC细胞中HIF-1α和CADM3表达均无明显变化。缺氧rPEC与外周血白细胞中CD11b+细胞的黏附比率最高,差异具有统计学意义(P<0.01)。抗CADM3抗体孵育后,与Blank组比较,缺氧rPEC与U937细胞的黏附显著下降,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论缺氧以特异地非HIF-1依赖的方式诱导肺血管内皮细胞中CADM3的表达,促进缺氧诱导的肺血管内皮细胞与单核细胞的特异性黏附。

关键词：缺氧细胞黏附肺血管内皮细胞单核细胞细胞黏附分子3

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缺氧诱导线粒体DNA释放后激活cGAS-STING通路促进肺动脉平滑肌细胞增殖

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陆军军医大学学报 2022年第2期44卷 117-124页

作者：韦汉南陈德伟张二龙高钰琪陆军军医大学(第三军医大学)高原军事医学系高原特需药品与器材研究室重庆400038 陆军军医大学(第三军医大学)高原军事医学系极端环境医学教育部重点实验室重庆400038 陆军军医大学(第三军医大学)高原军事医学系病理生理学教研室重庆400038

目的探究线粒体DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)释放在缺氧诱导大鼠肺动脉平滑肌细胞(rat pulmonary arterial smooth muscle cells,RPASMCs)增殖中的作用及可能机制。方法①1%O_(2)缺氧处理RPASMCs分3组(n=3):常氧组、缺氧24 h组、缺氧48 h组。②环孢素A(CsA)抑制线粒体通透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore,MPTP)分为3组(n=3):常氧组、缺氧48 h组、缺氧48 h+CsA处理组。③siRNA敲低干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon genes,STING)表达分为3组(n=3):常氧+NC组、缺氧48 h+NC组、缺氧48 h+si-STING组。④采用CCK-8检测细胞增殖,RT-qPCR、Western blot检测环状GMP-AMP合酶(cyclic GMP-AMP synthase,cGAS)、STING、增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)的基因与蛋白表达,qPCR检测细胞质mtDNA释放,ELISA检测细胞培养上清中CXC趋化因子配体10(C-X-C motif chemokine ligand 10,CXCL10)水平。结果缺氧可诱导RPASMCs释放mtDNA(P<0.01),显著上调cGAS、STING、PCNA的表达(P<0.05),并增强CXCL10的分泌(P<0.01),进而促进RPASMCs增殖(0.44±0.02 vs 0.72±0.03)(P<0.05)。抑制MPTP可阻断mtDNA释放(P<0.01),显著下调cGAS、STING、PCNA的表达(P<0.01),降低CXCL10的分泌水平(P<0.01),并显著抑制缺氧诱导的RPASMCs增殖(0.74±0.12 vs 0.43±0.06)(P<0.01)。敲低STING可显著下调PCNA的表达(P<0.05),降低CXCL10的分泌水平(P<0.01),并显著抑制缺氧诱导的RPASMCs增殖(0.68±0.03 vs 0.58±0.01)(P<0.01)。结论缺氧可诱导平滑肌细胞释放mtDNA,介导缺氧诱导的平滑肌细胞增殖,其机制可能与cGAS-STING通路的激活有关。

关键词： mtDNA释放 cGAS-STING通路肺动脉平滑肌细胞缺氧增殖

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DNase 2α在缺氧诱导大鼠肺动脉平滑肌细胞增殖中的作用及机制研究

引用

陆军军医大学学报 2022年第8期44卷 731-739页

作者：耿建慧陈建张二龙阳一栋陈德伟吴刚王羽赵文琦高钰琪陆军军医大学(第三军医大学)高原军事医学系:高原特需药品与器材研究室重庆400038 陆军军医大学(第三军医大学)高原军事医学系:极端环境医学教育部重点实验室重庆400038 陆军军医大学(第三军医大学)高原军事医学系:高原生理学教研室重庆400038 陆军军医大学(第三军医大学)高原军事医学系:病理生理学教研室重庆400038

目的探讨DNase 2α在缺氧诱导大鼠肺动脉平滑肌细胞(rat pulmonary artery smooth muscle cells, RPASMCs)增殖中的作用及机制。方法培养原代RPASMCs,采用3%O;缺氧处理细胞构建缺氧诱导细胞增殖模型。采用小干扰RNA(small interfering... 详细信息

目的探讨DNase 2α在缺氧诱导大鼠肺动脉平滑肌细胞(rat pulmonary artery smooth muscle cells, RPASMCs)增殖中的作用及机制。方法培养原代RPASMCs,采用3%O;缺氧处理细胞构建缺氧诱导细胞增殖模型。采用小干扰RNA(small interfering RNA sequence, siRNA)敲低Dnase2a的表达,采用质粒过表达上调细胞中Dnase2a和Hif1a的表达。采用外源性加入线粒体DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)诱导细胞增殖,使用脯氨酸羟化酶抑制剂ROXA作为HIF-1α激动剂上调细胞中HIF-1α的表达。采用MTS法检测各组细胞增殖能力,实时荧光定量PCR法检测Dnase2a的mRNA表达,Western blot法检测DNase 2α、增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen, PCNA)和细胞周期蛋白(cell cycle protein D1,Cyclin D1)的表达。结果缺氧可诱导RPASMCs增殖,并上调DNase 2α的表达(P<0.05)。siRNA可显著降低RPASMCs中Dnase2a的表达(P<0.05),并显著增强缺氧诱导的RPASMCs增殖(P<0.05),同时显著上调PCNA和Cyclin D1的蛋白表达(P<0.05)。过表达Dnase2a可显著上调RPASMCs中DNase 2α的表达(P<0.05),并显著抑制缺氧诱导RPASMCs增殖(P<0.05)。外源性加入mtDNA可诱导RPASMCs增殖,而过表达Dnase2a可显著抑制mtDNA诱导的RPASMCs增殖(P<0.05)。过表达Hif1a或使用脯氨酸羟化酶抑制剂ROXA可显著上调HIF-1α表达,并显著上调DNase 2α的蛋白表达(P<0.05)。结论 DNase 2α可抑制缺氧或线粒体DNA诱导的大鼠肺动脉平滑肌细胞增殖,缺氧诱导的DNase 2α表达上调与HIF-1α有关。

关键词： DNase 2α 线粒体DNA 大鼠肺动脉平滑肌细胞缺氧增殖

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