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基于UHPLC Q-Exactive Plus Orbitrap HRMS高分辨质谱技术的隔山消提取物化学成分分析

中国新药杂志 2024年第5期33卷 489-498页

作者：勾健吴宗芹孟欣韦晓毅刘春花朱迪秦兰孙佳贵州医科大学贵州省药物制剂重点实验室/省部共建药用植物功效与利用国家重点实验室贵州医科大学药学院红云制药(贵州)有限公司贵州医科大学民族药与中药开发应用教育部工程研究中心贵州中医药大学第一附属医院

目的:采用UHPLC Q-Exactive Plus Orbitrap高分辨质谱（HRMS）技术建立全面、快速分析隔山消化学成分的方法，为隔山消的药效物质研究提供科学依据。方法:采用Hypersi 1 GOLD色谱柱（100 mm×2.1 mm, 1.9μm）,以0.1%甲酸水溶液（A... 详细信息

目的:采用UHPLC Q-Exactive Plus Orbitrap高分辨质谱（HRMS）技术建立全面、快速分析隔山消化学成分的方法，为隔山消的药效物质研究提供科学依据。方法:采用Hypersi 1 GOLD色谱柱（100 mm×2.1 mm, 1.9μm）,以0.1%甲酸水溶液（A）-0.1%甲酸乙腈溶液（B）为流动相进行梯度洗脱，流速0.3 mL·min-1,柱温40℃。在电喷雾离子源正、负离子模式下采集数据，扫描范围m/z 100～1 500 Da;喷雾电压3.5 kV（+）,2.5 kV（-）;鞘气流速35 arb;辅助气流速10 arb;毛细管温度320℃;辅助加热器温度350℃。依据HRMS提供的准分子离子峰及碎片离子的精确分子质量信息，结合对照品比对，相关文献报道及m/z Cloud和PUBchem数据库比对二级质谱进行鉴定。结果:从隔山消提取物中共分析出66个化合物，包括C21甾体类34个，有机酸类13个，苯乙酮类5个，香豆素类4个，生物碱类4个和其他类6个化合物，其中18个化合物为首次在隔山消中报道。结论:该方法可对隔山消化学成分进行快速、准确、全面的定性分析，为今后进一步阐明其药效物质基础和质量控制提供科学依据。

关键词： UHPLC Q-Exactive Plus Orbitrap HRMS 隔山消化学成分裂解规律

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正常和动脉粥样硬化大鼠体内银杏黄酮苷元药代动力学差异及相关机制研究

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中国中药杂志 2024年第18期49卷 5025-5031页

作者：李琴陈星懿陆苑陈际宇陈丽华宋忠军李勇军何艳贵州医科大学附属医院药物临床试验机构办公室贵州贵阳550001 遵义医科大学基础药理教育部重点实验室贵州遵义563006 贵州医科大学贵州省药物制剂重点实验室省部共建药用植物功效与利用国家重点实验室贵州贵阳550004 贵州医科大学药学院贵州贵阳550004 贵州医科大学民族药与中药开发应用教育部工程研究中心贵州贵阳550004

比较正常和动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)大鼠口服银杏黄酮苷元(ginkgo flavone aglycone,GA)的药代动力学,以及探究产生差异的相关机制研究。采用高脂饲料制备大鼠AS模型,正常和AS模型大鼠口服给予200 mg·kg^(-1)GA,于不同时... 详细信息

比较正常和动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)大鼠口服银杏黄酮苷元(ginkgo flavone aglycone,GA)的药代动力学,以及探究产生差异的相关机制研究。采用高脂饲料制备大鼠AS模型,正常和AS模型大鼠口服给予200 mg·kg^(-1)GA,于不同时间点取血,分离血浆,蛋白沉淀法处理样品后,采用UPLC-MS/MS测定正常组和模型组大鼠血浆中槲皮素、山柰酚、异鼠李素药物浓度,使用WinNonlin 8.2软件计算相关药代动力学参数。采用Western blot分析检测肝脏组织中CYP1A2、CYP3A4、CYP2C19、CYP2C9的表达,采用RT-PCR检测小肠绒毛中多药耐药基因1(multiple drug resistance 1,MDR1)在mRNA水平的表达。结果显示,模型组槲皮素、山柰酚和异鼠李素的T_(max)分别为正常组的2.00、2.50(P<0.05)、2.53倍,C_(max)分别为正常组的46.98%、77.09%、57.19%(均P<0.01),t_(1/2)分别为正常组的1.76(P<0.05)、1.10、2.81(P<0.01)倍。与正常组相比,AS大鼠肝脏中CYP1A2与CYP2C19表达分别降低38%、35%(P<0.05),CYP3A4表达升高1.36倍(P<0.05),而CYP2C9表达无显著差异;AS大鼠小肠绒毛中MDR1 mRNA表达升高1.7倍(P<0.05)。综上所述,槲皮素、山柰酚和异鼠李素在AS大鼠中的口服吸收程度减少,吸收速度和体内代谢速度减慢,这可能与其小肠P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)的高表达以及肝脏组织中CYP1A2、CYP3A4、CYP2C19表达改变有关。

关键词：银杏黄酮苷元动脉粥样硬化药代动力学 CYP450s P-gp

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银杏黄酮苷元联合阿霉素协同抗肝癌的细胞代谢组学研究

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中国中药杂志 2022年第18期47卷 5040-5051页

作者：陆苑王艳丽宋忠军朱晓青刘春花陈际宇李勇军何艳贵州医科大学附属医院临床试验研究中心贵州贵阳550001 贵州医科大学贵州省药物制剂重点实验室/省部共建药用植物功效与利用国家重点实验室贵州贵阳550004 贵州医科大学药学院贵州贵阳550004 贵州医科大学民族药与中药开发应用教育部工程研究中心贵州贵阳550004

该研究基于高效液相色谱-四极杆/静电场轨道阱高分辨质谱联用仪探究银杏黄酮苷元(ginkgo flavone aglycone,GA)联合阿霉素(doxorubicin,DOX)对H22肝癌细胞的抑制作用及作用机制。首先考察不同浓度GA和DOX对H22细胞存活率的影响,以组合指... 详细信息

该研究基于高效液相色谱-四极杆/静电场轨道阱高分辨质谱联用仪探究银杏黄酮苷元(ginkgo flavone aglycone,GA)联合阿霉素(doxorubicin,DOX)对H22肝癌细胞的抑制作用及作用机制。首先考察不同浓度GA和DOX对H22细胞存活率的影响,以组合指数(combination index,CI)对两者的联合用药进行评价。将实验分为对照组(CON)、DOX组、GA组、联合用药组(GDOX),通过代谢组学策略探寻联合用药较单独用药后显著改变的代谢标志物,分析可能的代谢通路和作用机制。结果显示,以30μg·mL^(-1)GA与0.5μmol·LDOX作为联合给药浓度,CI为0.808,表明两者联合发挥协同抗肿瘤作用。代谢组学分析鉴定出L-精氨酸、L-酪氨酸和L-缬氨酸等23种代谢标志物,以氨基酸类物质为主。与CON组相比,DOX治疗后22种代谢标志物被显著下调,GA治疗后17种代谢标志物被显著下调。相较于DOX和GA组,GDOX联合用药进一步下调了这些代谢标志物在肝癌中的水平,这可能是两者联合起到增效作用的原因。通路富集分析中找到5条关键代谢通路,包括谷胱甘肽代谢,苯丙氨酸代谢,精氨酸和脯氨酸代谢,β-丙氨酸代谢,缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸降解。这表明GA联合DOX的协同抗肿瘤作用,可能是通过干预多种氨基酸的代谢,进而影响肿瘤细胞的能量供应实现。

关键词：银杏黄酮苷元阿霉素 H22细胞肝细胞癌细胞代谢组学协同作用

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银杏黄酮苷元对多柔比星治疗肝癌的增效减毒作用

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中国药房 2022年第16期33卷 1937-1942,1949页

作者：宋忠军朱晓青何艳李勇军陆苑贵州医科大学贵州省药物制剂重点实验室/省部共建药用植物功效与利用国家重点实验室贵阳550004 贵州医科大学药学院贵阳550004 贵州医科大学附属医院临床试验研究中心贵阳550004 贵州医科大学民族药与中药开发应用教育部工程研究中心贵阳550004

目的研究银杏黄酮苷元(GA)对多柔比星(DOX)治疗肝癌的增效减毒作用。方法于ICR小鼠右腋皮下单次接种肝癌细胞H22以建立荷瘤模型,并将造模成功的小鼠随机分为模型对照组、DOX组(2.5 mg/kg,隔天尾静脉注射1次)、GA组(30 mg/kg,每天灌胃1次... 详细信息

目的研究银杏黄酮苷元(GA)对多柔比星(DOX)治疗肝癌的增效减毒作用。方法于ICR小鼠右腋皮下单次接种肝癌细胞H22以建立荷瘤模型,并将造模成功的小鼠随机分为模型对照组、DOX组(2.5 mg/kg,隔天尾静脉注射1次)、GA组(30 mg/kg,每天灌胃1次)和GA+DOX组(给药方法同单药组),每组6只。药物干预周期为15 d。观察各组小鼠的一般生长情况,称定其体质量、瘤体质量并计算抑瘤率,采用金氏公式评估联合用药的效果(Q)。检测各组小鼠血清中甲胎蛋白(AFP)水平,肿瘤组织的病理改变、细胞凋亡情况和血小板-内皮细胞黏附分子1(CD31)的表达水平,以及心脏指数、血清B型钠尿肽(BNP)和N末端脑钠肽前体(NT-pro BNP)水平、心脏病理改变和心肌纤维化情况。结果DOX组、GA组、GA+DOX组小鼠的体质量变化百分比(GA组除外)、瘤体质量均较模型对照组显著降低(P<0.05或P<0.01),且GA+DOX组的瘤体质量显著低于DOX组(P<0.01);3个药物组的抑瘤率分别为54.29%、42.50%、89.29%,两药联合的Q为1.21。各药物组小鼠肿瘤组织均有不同程度坏死,血清AFP水平和肿瘤组织中CD31的表达水平均较模型对照组显著降低(P<0.05或P<0.01),肿瘤组织坏死面积百分比和细胞凋亡阳性率(单药组除外)均显著增高(P<0.05或P<0.01),且GA+DOX组的细胞凋亡阳性率显著高于DOX组(P<0.05)。DOX组小鼠的心脏指数显著低于模型对照组(P<0.05),DOX组、GA+DOX组小鼠的血清BNP、NT-pro BNP水平均显著高于模型对照组(P<0.05或P<0.01),GA+DOX组小鼠的心脏病理改变和心肌纤维化程度均较DOX组轻微。结论GA和DOX联用具有协同抑瘤作用;GA可增加DOX的促细胞凋亡作用,并有助于降低后者的心脏毒性。

关键词：银杏黄酮苷元多柔比星增效减毒肝癌 H22荷瘤小鼠

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贵州十七个产地刺梨抗氧化活性及抗氧化物质分析

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北方园艺 2023年第20期 94-101页

作者：吴红罗忠圣罗宗乾杨小生姚怡然覃容贵贵州医科大学药学院贵州贵阳550025 省部共建药用植物功效与利用国家重点实验室贵州贵阳550025 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室贵州贵阳550014 德江县第二中学贵州铜仁554300 贵州医科大学附属医院贵州贵阳550025

以贵州17个产地的刺梨为试材,采用相关性分析、主成分分析和聚类分析等方法,研究了不同产地刺梨中的总多酚、总三萜、总黄酮、维生素C、总多糖、超氧化物歧化酶(SOD)等抗氧化物质含量对刺梨抗氧化活性的影响,以期为刺梨良种选育、刺梨... 详细信息

以贵州17个产地的刺梨为试材,采用相关性分析、主成分分析和聚类分析等方法,研究了不同产地刺梨中的总多酚、总三萜、总黄酮、维生素C、总多糖、超氧化物歧化酶(SOD)等抗氧化物质含量对刺梨抗氧化活性的影响,以期为刺梨良种选育、刺梨抗氧化高质化产品开发提供参考依据。结果表明:大部分刺梨样品间的抗氧化物质含量和抗氧化活性差异显著(P<0.05);总多酚、总三萜含量与刺梨抗氧化作用有极显著相关性(P<0.01),各活性物质对刺梨抗氧化作用影响排序为总多酚>总三萜>总黄酮>维生素C>多糖≈SOD;S11综合得分排名第一,其它综合评分依次为S3、S16、S17、S4、S2、S9、S12、S1;当平均欧氏距离大于5小于10时,可将刺梨样品聚为3类,与主成分分析结果基本保持一致。

关键词：刺梨抗氧化活性抗氧化物质主成分分析聚类分析

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贵州鼠尾草中1个新的姜黄素类化合物

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中草药 2022年第18期53卷 5593-5599页

作者：梁会赵玉敏刘翰飞娄华勇潘卫东贵州中医药大学第二附属医院贵州贵阳550001 贵州医科大学省部共建药用植物功效与利用国家重点实验室贵州贵阳550014 贵州中医药大学药学院贵州贵阳550025 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室贵州贵阳550014

目的研究贵州鼠尾草Salvia cavaleriei中抗菌活性成分。方法采用正相硅胶柱色谱、RP-18反相硅胶柱色谱、Sephadex LH-20凝胶柱色谱以及半制备高效液相色谱等多种手段进行分离纯化,并借助化合物的理化性质、质谱、核磁数据以及碳谱计算... 详细信息

目的研究贵州鼠尾草Salvia cavaleriei中抗菌活性成分。方法采用正相硅胶柱色谱、RP-18反相硅胶柱色谱、Sephadex LH-20凝胶柱色谱以及半制备高效液相色谱等多种手段进行分离纯化,并借助化合物的理化性质、质谱、核磁数据以及碳谱计算等方法确定化合物结构。采用微量肉汤稀释法测定化合物的最小抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)。结果从贵州鼠尾草中分离得到11个化合物,分别鉴定为1,7-bis-(4′-hydroxyl-3′-methoxyphenyl)-5(R)-methoxyhepthan3-one(1)、姜烯酮A(2)、原儿茶醛(3)、对羟基苯甲醛(4)、oresbiusin B(5)、迷迭香酸(6)、bis(2-ethyloctyl)phthalate(7)、cylindol B(8)、2-(3',4'-二羟苯基)-1,3-胡椒环-5-醛(9)、苯甲醇葡萄糖苷(10)和1H-indole-3-carboxaldehyde(11),其中,化合物1为1个新的姜黄素类化合物。抗菌活性结果显示化合物1对青枯假单胞菌、产气荚膜梭菌有较好抑制作用,MIC为71.2μg/mL,而化合物2对青枯假单胞菌、产气荚膜梭菌、枯草芽孢杆菌的MIC为77.6μg/mL。结论化合物1为新化合物,命名为鼠尾草姜黄素。除化合物3和6外,其余化合物均为首次从该植物中分离得到,此外,化合物2、7、8和9为首次从唇形科植物中分离得到,化合物5为首次从鼠尾草属植物中分离得到。化合物1和2表现出明显的抗菌活性。

关键词：贵州鼠尾草姜黄素抑菌活性鼠尾草姜黄素姜烯酮A 2-(3',4'-二羟苯基)-1,3-胡椒环-5-醛 cylindol B

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基于网络药理学的葛根素调节非小细胞肺癌自噬和凋亡相关机制研究

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贵州医科大学学报 2024年第11期49卷 1561-1576页

作者：陈梦雪胡婷蒲晗旭张树玲张帅罗鹏贵州医科大学公共卫生与健康学院环境污染与疾病监控教育部重点实验室贵州贵阳561113 贵州医科大学贵州医科大学省部共建地方病及民族区域性疾病防控协同创新中心贵州贵阳561113 贵州医科大学贵州生态食品创制工程研究中心贵州贵阳561113 贵州医科大学贵州医科大学省部共建药用植物功效与利用国家重点实验室贵州贵阳550014 贵州医科大学附属医院医学影像学院贵州贵阳550004

目的探究葛根素(PUE)对非小细胞肺癌(NSCLC)细胞自噬和凋亡的调控作用及潜在机制。方法通过中药系统药理学(TCMSP)等数据库筛选PUE靶标,整合数据库中的NSCLC相关基因,进行目标交集分析,确定共同靶点;构建蛋白质互作网络(PPI),进行基因... 详细信息

目的探究葛根素(PUE)对非小细胞肺癌(NSCLC)细胞自噬和凋亡的调控作用及潜在机制。方法通过中药系统药理学(TCMSP)等数据库筛选PUE靶标,整合数据库中的NSCLC相关基因,进行目标交集分析,确定共同靶点;构建蛋白质互作网络(PPI),进行基因本体论(GO)功能注释,京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路分析及分子对接验证;为验证上述预测,取NSCLC细胞株A549和H1299设置对照组、PUE组、雷帕霉素(Rapa)阳性对照组、吉非替尼(EGFRi)组以及EFGRi+PUE组,采用细胞增殖毒性试验(CCK-8)与乳酸脱氢酶(LDH)法评估细胞活力,实时定量反转录聚合酶链式反应(RT-qPCR)检测自噬与凋亡相关基因即自噬相关激酶1(ULK1)、螯合体1(P62)、乳酸脱氢酶A(LDHA)、B淋巴细胞瘤-2基因(BCL2)、AMP激活的蛋白激酶(AMPK)的表达,蛋白质印迹法(Western blot)检测微管相关蛋白1轻链3β(LC3BⅡ/Ⅰ)、ULK1、P62、LDHA、磷酸化AMP激活的蛋白激酶(P-AmpK)、泛素化半胱氨酸蛋白酶(Cleaved-caspase3)蛋白的表达,免疫荧光观察自噬相关蛋白P62与LC3B的变化,流式细胞术分析细胞凋亡水平、线粒体膜电位及活性氧(ROS)水平,分析葛根素对表皮生长因子受体(EGFR)、胞内磷脂酰肌醇激酶(PI3K)、蛋白激酶B(AKT)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)及ULK1信号通路蛋白的调控作用。结果通过网络药理学与分子对接技术筛选出PUE抗NSCLC的9个关键靶基因,确认PUE与EGFR等多个关键靶基因紧密结合;GO与KEGG分析揭示PUE可能通过调控信号转导、凋亡、细胞增殖及PI3K/AKT等通路发挥抗NSCLC作用;体外细胞实验表明,与对照组比较,A549细胞的PUE半数致死浓度(LC50)为0.50 mmol/L(P<0.05),H1299的LC50为1.00 mmol/L(P<0.05);PUE浓度为0.25 mmol/L时,A549和H1299细胞的数量分别下降了57.95%和69.35%(P<0.05);PUE处理诱导A549和H1299细胞,自噬和凋亡基因ULK1、BCL2表达上调,LDHA、AMPK及P62基因表达下调,自噬相关蛋白LC3BⅡ/Ⅰ及ULK1上调,P62、LDHA及EFGR蛋白下调(P<0.05),A549细胞中Cleaved-caspase3表达蛋白上调(P<0.05);流式细胞术显示,PUE处理A549和H1299细胞均能诱导细胞早期凋亡(P<0.05),下调ROS水平和线粒体膜电位水平(P<0.05);免疫荧光显示,PUE处理后增强了A549和H1299细胞LC3B荧光信号,减弱了P62荧光信号(P<0.05);PUE、EFGRi及EFGRi+PUE处理A549和H1299细胞,下调了EGFR、PI3K、AKT、mTOR相关通路基因(P<0.05),及P-EGFR、EGFR、P-PI3K、PI3K、P-AKT、AKT和mTOR等7个关键通路蛋白(P<0.05),且在抑制EGFR后效果增强(P<0.05),证实PUE通过EGFR介导的PI3K/AKT/mTOR/ULK1通路发挥抗NSCLC作用。结论PUE可能通过EGFR介导了PI3K/AKT/mTOR/ULK1通路,调控NSCLC细胞株A549和H1299的自噬与凋亡,从而发挥抗NSCLC的作用。

关键词：葛根素网络药理学分子对接 PI3K/AKT/mTOR通路自噬

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金骨莲胶囊及其拆方抗炎镇痛作用的研究

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贵州医科大学学报 2024年第11期49卷 1609-1614页

作者：王玲鲁婷婷周祖英王华斌朱迪肖金超李勇军郑林黄勇贵州医科大学贵州省药物制剂重点实验室&省部共建药用植物功效与利用国家重点实验室贵州贵阳550004 贵州医科大学药学院贵州贵阳550004 贵州中医药大学贵州贵阳550004 贵州中医药大学第一附属医院制剂中心贵州贵阳550004 贵州医科大学国家苗药工程技术研究中心贵州贵阳550004

目的研究金骨莲胶囊的抗炎镇痛作用及各组方配伍的抗炎镇痛内在规律。方法108只健康昆明种小鼠随机分为对照组(CON组,0.5%羧甲基纤维素钠)、阳性药组(ASPL组,阿司匹林)、全方组(QF组,金骨莲胶囊)、主药组(A组,金铁锁)、辅药组(B组,透骨... 详细信息

目的研究金骨莲胶囊的抗炎镇痛作用及各组方配伍的抗炎镇痛内在规律。方法108只健康昆明种小鼠随机分为对照组(CON组,0.5%羧甲基纤维素钠)、阳性药组(ASPL组,阿司匹林)、全方组(QF组,金骨莲胶囊)、主药组(A组,金铁锁)、辅药组(B组,透骨香、汉桃叶、八角枫)、引药组(C组,大血藤)、主+辅组(A+B组)、主+引组(A+C组)及辅+引组(B+C组)共9组,采用小鼠耳廓肿胀实验评价金骨莲胶囊的抗炎作用,采用醋酸致小鼠扭体反应实验评价其镇痛作用,并结合正交t值法探讨金骨莲方的组方配伍内在规律。结果与CON相比,ASPL组、QF组、A组、B组、C组、A+B、A+C组以及B+C组的小鼠耳廓肿胀抑制率和扭体抑制率均有不同程度的升高(P<0.05或P<0.01),且QF组耳廓肿胀抑制率和扭体抑制率最高;正交t值表显示,QF组能显著抑制小鼠耳廓肿胀度(P<0.01)和小鼠扭体次数(P<0.05),交互作用明显。结论金骨莲胶囊具有显著的抗炎镇痛作用,拆方研究表明该方存在配伍增强效应。

关键词：金骨莲胶囊抗炎镇痛正交t值法拆方

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骨髓间充质干细胞对衰老猕猴胸腺及脾脏结构和功能的影响

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中国组织工程研究 2023年第19期27卷 2953-2959页

作者：潘杭朱向情何洁杨再玲田川吕冠柯阮光萍叶丽何志旭舒莉萍潘兴华贵州医科大学组织工程与干细胞实验中心贵州省贵阳市550004 中国人民解放军联勤保障部队第九二〇医院干细胞与免疫细胞生物医药技术国家地方联合工程实验室、云南省细胞治疗技术转化医学重点实验室、昆明市干细胞与再生医学重点实验室、基础医学实验室云南省昆明市650032 贵州医科大学基础医学院免疫学教研室、细胞工程生物医药技术国家地方联合工程实验室、贵州省再生医学重点实验室、省部共建药用植物功效与利用国家重点实验室、中国医学科学院成体干细胞转化研究重点实验室贵州省贵阳市550004 贵州医科大学附属医院肿瘤医院贵州省贵阳市550004 四川省医学科学院、四川省人民医院四川省成都市610000 遵义医科大学附属医院儿科学教研室贵州省遵义市563100

背景:随着年龄的增长,脾脏的结构和功能发生改变,胸腺在青春期之后逐渐萎缩退化,导致机体发生免疫功能障碍。目的:探讨骨髓间充质干细胞对衰老猕猴胸腺及脾脏结构和功能的作用。方法:筛选出平均年龄25岁老年猕猴6只,随机分为老年组和老... 详细信息

背景:随着年龄的增长,脾脏的结构和功能发生改变,胸腺在青春期之后逐渐萎缩退化,导致机体发生免疫功能障碍。目的:探讨骨髓间充质干细胞对衰老猕猴胸腺及脾脏结构和功能的作用。方法:筛选出平均年龄25岁老年猕猴6只,随机分为老年组和老年治疗组各3只;老年治疗组猕猴经股静脉输注超顺磁性铁纳米颗粒标记的第4代骨髓间充质干细胞(1×10^(7)个/kg),1次/d,连续输注3 d,老年组猕猴在同一时间输注等体积的生理盐水;猕猴最后一次输注骨髓间充质干细胞5个月后给予安乐死处理,取出胸腺以及脾脏组织;苏木精-伊红染色观察胸腺组织和脾脏组织的结构变化;免疫荧光染色分析胸腺组织中各种T细胞亚群以及衰老相关基因蛋白P21的表达量变化;免疫组织化学染色分析脾脏组织中各种T细胞亚群以及衰老相关基因蛋白P21的表达量变化;安乐死处理猕猴之前抽取各组猕猴股静脉血5 mL,运用酶联免疫分析外周血血清中衰老相关分泌表型肿瘤坏死因子α和白细胞介素1α的分泌水平。结果与结论:①超顺磁性铁纳米颗粒标记的骨髓间充质干细胞经过股静脉输注入猕猴体内能够成功定植在衰老胸腺和脾脏组织中发挥作用;②骨髓间充质干细胞移植治疗后,衰老猕猴中胸腺部分组织出现清晰的皮质与髓质交界,脂肪细胞减少,出现胸腺小体,向正常的胸腺组织结构转变;衰老猕猴中脾脏组织出现清晰的红髓与白髓分界,脾小体的边缘多完整,且巨噬细胞减少,向正常的脾脏组织结构转变;③与老年组相比,老年治疗组衰老胸腺和脾脏组织中CD3^(+)、CD4^(+)以及CD8^(+)T细胞的表达量呈现增高的趋势,老年治疗组衰老胸腺和脾脏组织中P21蛋白的表达量呈现显著下降趋势;④与老年组相比,老年治疗组外周血中衰老相关分泌表型肿瘤坏死因子α以及白细胞介素1α的分泌水平呈现显著下降趋势;⑤上述结果表明,通过骨髓间充质干细胞的移植治疗,能够改善老年猕猴胸腺及脾脏组织的结构和功能。

关键词：干细胞骨髓间充质干细胞猕猴胸腺脾脏抗衰老免疫衰老相关分泌表型

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汉防己乙素衍生物LYY-47对三阴性乳腺癌细胞及其多倍体巨瘤细胞增殖、凋亡的作用和机制

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贵州医科大学学报 2024年第3期49卷 313-328页

作者：余晓静张望明贺天辉刘小花艾海锋安丽君杨留启潘卫东刘杰麟贵州医科大学基础医学院免疫学教研室贵州贵阳550025 九江学院附属医院检验科江西九江332000 德江县民族中医院检验科贵州铜仁565200 贵州大学药学院贵州贵阳550025 贵州医科大学省部共建药用植物功效与利用国家重点实验室贵州贵阳550014

目的探讨汉防己乙素衍生物LYY-47对三阴性乳腺癌(TNBC)细胞及其多倍体巨瘤细胞(PGCCs)增殖、凋亡的作用和机制。方法取TNBC MDA-MB-231细胞和MDA-MB-436细胞培养至对数生长期,诱导形成PGCCs,培养35 d,采用苏木素-伊红(H&E)染色观察... 详细信息

目的探讨汉防己乙素衍生物LYY-47对三阴性乳腺癌(TNBC)细胞及其多倍体巨瘤细胞(PGCCs)增殖、凋亡的作用和机制。方法取TNBC MDA-MB-231细胞和MDA-MB-436细胞培养至对数生长期,诱导形成PGCCs,培养35 d,采用苏木素-伊红(H&E)染色观察不同培养时间时2种细胞的PGCCs形态学特征并进行计数;收集MDA-MB-231细胞、PGCCs及其子代细胞,采用流式细胞仪检测分析细胞周期,采用Western blot检测周期相关蛋白[细胞周期蛋白依赖性激酶1(CDK1)和细胞周期蛋白B1(CyclinB1)]、干性相关蛋白[乙醛脱氢酶1A1(ALDH1A1)、白细胞分化抗原44(CD44)及白细胞分化抗原133(CD133)]、DNA损伤修复相关蛋白[布卢姆(BLM)、Rad51及乳腺癌易感基因1(BRCA1)]及凋亡相关蛋白[BCL2-相关X蛋白(Bax)、B淋巴细胞瘤蛋白-2(Bcl-2)、裂解凋亡蛋白酶-3(cleaved Caspase-3)及裂解凋亡蛋白酶-8(cleaved Caspase-8)]的表达,采用噻唑蓝(MTT)法和克隆形成实验检测细胞活力和细胞集落数,采用细胞免疫荧光实验检测磷酸化组蛋白2AX(γ-H2AX)的表达;采用荧光偏振实验检测BLM DNA解旋酶的活性;收集对数生长期MDA-MB-231细胞,分为对照组(同等体积的完全培养基)、紫杉醇(PTX)组(500 nmol/L PTX)、3-CF 3,4-F-苯基类似物(ML216)组(3μmol/L ML216)及ML216+PTX组(500 nmol/L PTX和3μmol/L ML216),采用Image J软件计数各组细胞数;收集对数生长期MDA-MB-231细胞及其PGCCs子代细胞,分为对照组(0.00μmol/L)、LYY-47给药组(2.50μmol/L、5.00μmol/L及6.50μmol/L),采用流式细胞仪检测上述各组细胞的凋亡情况;6周龄雌性无特定病原体(SPF)级无胸腺BALB/c裸鼠12只,皮下分别注射5×10^(6)个MDA-MB-231细胞及其PGCCs子代细胞,每隔3天测量1次肿瘤体积,连续29 d,处死裸鼠剥离肿瘤、称重,取肿瘤组织制作切片,采用H&E染色和免疫组织化学染色观察细胞形态和检测BLM、Ki-67的表达。结果与TNBC MDA-MB-231和MDA-MB-436细胞相比,PTX诱导的PGCCs出现增大的细胞核和细胞质区域,通过不对称分裂产生子代细胞;与MDA-MB-231细胞相比,PGCCs中S期和G2/M期细胞增加、CDK1和CyclinB1蛋白表达下调(P<0.05或P<0.01),其子代细胞中S期细胞增加、G2/M期细胞减少且CDK1、CyclinB1蛋白表达上调(P<0.05或P<0.01),PGCCs及其子代细胞中ALDH1A1、CD44及CD133蛋白表达上调(P<0.05),PGCCs子代细胞的增殖和克隆形成能力增强(P<0.05),γ-H2AX、BLM、BRCA1及Rad51蛋白表达上调(P<0.05);与PTX组相比,ML216+PTX组PGCCs形成的数量明显减少(P<0.01);PGCCs子代细胞体内成瘤的生长速度、肿瘤的体积和重量均大于MDA-MB-231细胞(P<0.01),瘤体中BLM与Ki-67均呈高表达(P<0.01);与对照组相比,LYY-47给药组BLM 642-1290 DNA解旋酶的ATPase、dsDNA解链活性以及DNA结合活性均下调(P<0.05),MDA-MB-231细胞及其PGCCs子代细胞中BLM、Rad51及BRCA1蛋白表达也均下调(P<0.05);与对照组相比,LYY-47给药组和ML216给药组MDA-MB-231及其PGCCs子代细胞增殖和克隆形成能力降低(P<0.05),LYY-47给药组能够引起MDA-MB-231及其PGCCs子代细胞G2/M期细胞增加(P<0.05)、S期细胞减少(P<0.05)、细胞内周期相关蛋白CDK1与CyclinB1的表达下调(P<0.05),ML216给药组MDA-MB-231及其PGCCs子代细胞G1期细胞增多、S期细胞减少(P<0.05);与对照组比较,LYY-47给药组MDA-MB-231细胞及其PGCCs子代细胞的总凋亡比例增加、Bcl-2表达下调及Bax、cleaved Caspase-3、cleaved Caspase-8蛋白表达上调(P<0.05)。结论LYY-47和ML216可影响TNBC及其PGCCs子代细胞的增殖,其机制可能与抑制BLM DNA解旋酶诱导细胞凋亡和阻滞细胞周期有关。

关键词：乳腺肿瘤 DNA解旋酶类细胞增殖细胞凋亡汉防己乙素衍生物多倍体巨瘤细胞 BLM DNA解旋酶

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