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RAD51-G135C和XRCC3-C241T多态性与inv（16）／t（16；16）／CBFβ-MYH11阳性急性髓系白血病预后的关系

中华血液学杂志 2011年第7期32卷 433-438页

作者：刘亮杨琳秘营昌李建勇秦铁军徐泽锋张悦王建祥肖志坚中国医学科学院、北京协和医学院血液学研究所、血液病医院实验血液学国家重点实验室天津300020 江苏省人民医院

目的探讨DNA同源重组修复基因RAD51-G135C和XRCC3-C241T多态性与inv（16）／t（16；16）／CBFβ-MYH11阳性急性髓系白血病（AML）患者预后之间的关系。方法对染色体核型可供分析且随访资料完整的103例初治原发性inv（16）／t（16；16）... 详细信息

目的探讨DNA同源重组修复基因RAD51-G135C和XRCC3-C241T多态性与inv（16）／t（16；16）／CBFβ-MYH11阳性急性髓系白血病（AML）患者预后之间的关系。方法对染色体核型可供分析且随访资料完整的103例初治原发性inv（16）／t（16；16）／CBFβ-MYH11阳性AML患者进行回顾性分析。用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（PCR—RFLP）方法检测患者RAD51-G135C、XRCC3-C241T基因多态性。采用单因素（包括性别、初诊时年龄、白细胞计数、血小板计数、血红蛋白含量、染色体核型、KIT基因突变、RAD51-G135C和XRCC3-C241T基因多态性）和多因素分析方法评估患者完全缓解（CR）率、总体生存（OS）率和无复发生存（RFS）率的影响因素。结果全部患者中位随访时间为28（1～106）个月，总体CR率为92．2％，预期5年OS率和RFS率分别为43．6％（95％C137．7％-49．5％）和26．4％（95％CI21．1％-31．7％），预期中位OS时间和RFS时间分别为53．0（95％CI33．4～72．7）个月和27（95％CI22．9～31．1）个月。多因素分析结果显示：高白细胞计数（P=0．004）和年龄〉30岁（P=0．035）是与CR率有关的独立不良预后因素，XRCC3-C241T变异基因型（P=0．007）和高白细胞计数（P=0．009）是与RFS率有关的独立不良预后因素，高白细胞计数（P=0．002）和伴有＋8染色体核型异常（P=0．035）是与OS率有关的独立不良预后因素；而RAD51-G135C基因型对此类白血病的预后无明显影响。结论XRCC3-C241T变异基因型是inv（16）／t（16；16）／CBFβ-MYH11阳性AML一个独立的不良预后因素。

关键词：多态性,单核苷酸白血病,非淋巴细胞,急性融合基因,CBFβ-MYH11 预后

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高三尖杉酯碱联合全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病的临床研究

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中华血液学杂志 2011年第11期32卷 752-757页

作者：袁烨李巍林冬秘营昌王迎魏辉刘兵城周春林刘凯奇王津雨魏述宁宫本法赵邢力孙明媛王建祥中国医学科学院、北京协和医学院血液学研究所、血液病医院；实验血液学国家重点实验室天津300020

目的观察高三尖杉醋碱（HHT）联合全反式维甲酸（ATRA）治疗初诊急性早幼粒细胞白血病（APL）患者的疗效及诱导治疗期间的不良事件发生情况，并与柔红霉素（DNR）联合ATRA治疗方案进行对比分析。方法对2004年10月至2010年10月收治的115... 详细信息

目的观察高三尖杉醋碱（HHT）联合全反式维甲酸（ATRA）治疗初诊急性早幼粒细胞白血病（APL）患者的疗效及诱导治疗期间的不良事件发生情况，并与柔红霉素（DNR）联合ATRA治疗方案进行对比分析。方法对2004年10月至2010年10月收治的115例APL患者的资料进行总结分析，其中HHT组54例、DNR组61例，对比分析两组患者的完全缓解（CR）率、总生存（OS）及无事件生存（EFS）情况。结果115例APL患者CR率100％，达CR的中位时间32（22～43）d，109例进入巩固治疗的患者PML—RARα融合基因全部转为阴性，中位生存期未达（0．23～77．34个月），中位EFS期未达（0．23～77．34个月）。3年OS率93％，5年OS率93％；3年EFS率85％，5年EFS率75％。诱导治疗后HHT组和DNR组PML—RARα融合基因转阴率分别为31．3％和15．5％；巩固治疗1个疗程后两组PML—RARα融合基因转阴率分别为68．6％和77．6％；DNR组有4例患者在巩固治疗〉1个疗程后转为阴性，但两组分子生物学复发率差异无统计学意义（9．8％和8．6％，P〉0．05）。生存分析显示：HHT组与DNR组的OS、EFS相似（P值分别为0．206、0．506）。两组5年OS率分别为87％和98％；5年EFS率分别为80％和71％。HHT组与DNR组的低／中危患者、高危患者OS、EFS亦相似（P值均〉0．05）。诱导治疗期间HHT组合并2级以上发热患者比例显著低于DNR组，而肝、肾、心功能损伤及血液学不良反应发生率两组相似。结论HHT和DNR为基础的方案治疗初诊APL疗效相似，同时在诱导治疗期间两者的耐受性无明显差异。

关键词：白血病早幼粒细胞急性治疗结果预后

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RAD51-G135C和XRCC3-C241T多态性与伴重现染色体易位急性髓系白血病发生的关系

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中华血液学杂志 2011年第5期32卷 299-303页

作者：杨琳刘亮秘营昌李建勇马晓瑭艾晓非秦铁军徐泽锋王建祥肖志坚中国医学科学院、北京协和医学院血液学研究所、血液病医院实验血液学国家重点实验室天津300020 江苏省人民医院

目的探讨DNA同源重组修复基因RAD51—G135C和XRCC3-C241T多态性与伴重现染色体易位急性髓系白血病（AML）发生的关系。方法共收集625例初治原发性AML患者的骨髓、806名患者一级亲属和704名与患者无血缘关系正常人的外周血样本，常规提... 详细信息

目的探讨DNA同源重组修复基因RAD51—G135C和XRCC3-C241T多态性与伴重现染色体易位急性髓系白血病（AML）发生的关系。方法共收集625例初治原发性AML患者的骨髓、806名患者一级亲属和704名与患者无血缘关系正常人的外周血样本，常规提取基因组DNA。用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（PCR—RFLP）方法分析RAD51-G135C和XRCC3-C241T基因多态性。选取XRCC3-C241T不同基因型细胞系进行体外照射，用TaqMan实时定量PCR法检测CBFβ-MYH11融合基因mRNA的相对表达量。结果同正常人和一级亲属比较，XRCC3-C241T变异基因型（C／T＋T／T）能明显提高inv（16）／t（16；16）／CBFβ-MYH11（＋）AML的发病风险，风险值分别提高了6．22倍（P〈0．001）和6．99倍（P〈0．001）；同正常人和一级亲属比较，RAD51-G135C纯合变异基因型（C／C）亦能明显提高inv（16）／t（16；16）／CBVβ-MYH11（＋）AML的发病风险，风险值分别提高了0．87倍（P=0．010）和1．15倍（P=0．001）。经照射后，XRCC3-C241T纯合变异型HL-60细胞系CBFβ-MYH11融合基因mRNA表达量是野生型KG1a细胞系的59．49倍。RAD51-G135C和XRCC3-C241T多态性位点基因型与t（15；17）／PML—RARα（＋）AML、t（8；21）／AML1-ETO（＋）AML和11q23异常AML发生风险无明显相关性。结论XRCC3-C241T变异基因型和RAD51-G135C纯合变异基因型可显著增高inv（16）／t（16；16）／CBFβ-MYH11（＋）AML发生的风险。

关键词：多态性,单核苷酸白血病,非淋巴细胞,急性易位,遗传疾病遗传易感性

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原发性骨髓纤维化的治疗进展

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中华血液学杂志 2011年第11期32卷 796-799页

作者：付荣凤杨仁池中国医学科学院、北京协和医学院血液学研究所、血液病医院；实验血液学国家重点实验室天津300020

原发性骨髓纤维化（PMF）是造血干细胞异常所致的克隆性骨髓增殖性疾病，与真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）同属于BCR—ABL阴性的骨髓增殖性肿瘤（MPN）。其发病机制可能与造血祖细胞的获得性突变引起激酶信号途径失... 详细信息

原发性骨髓纤维化（PMF）是造血干细胞异常所致的克隆性骨髓增殖性疾病，与真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）同属于BCR—ABL阴性的骨髓增殖性肿瘤（MPN）。其发病机制可能与造血祖细胞的获得性突变引起激酶信号途径失调、异常细胞因子表达和克隆性骨髓增殖有关。PMF以骨髓纤维组织增生并髓外造血为特点，出现进行性贫血、脾脏肿大、外周血幼稚细胞、

关键词：原发性骨髓纤维化骨髓增殖性疾病原发性血小板增多症真性红细胞增多症造血干细胞异常治疗细胞因子表达纤维组织增生

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表观遗传学调节子基因突变与骨髓增生异常综合征发生

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中国实验血液学杂志 2011年第5期19卷 1303-1309页

作者：王婕妤肖志坚中国医学科学院北京协和医学院血液学研究所血液病医院实验血液学国家重点实验室天津300020

骨髓增生异常综合征(MDS)是一组异质性克隆性疾患,迄今其病因和发病机制尚知之不多。近年来发现MDS患者存在表观遗传调节子(epigenetic regulator)基因如TET2、ASXL1、EZH2、DNMT3A、UTX等突变,其中TET2基因可能与5-羟甲基胞嘧啶的形成... 详细信息

骨髓增生异常综合征(MDS)是一组异质性克隆性疾患,迄今其病因和发病机制尚知之不多。近年来发现MDS患者存在表观遗传调节子(epigenetic regulator)基因如TET2、ASXL1、EZH2、DNMT3A、UTX等突变,其中TET2基因可能与5-羟甲基胞嘧啶的形成所致去甲基化有关,它是目前在MDS中发现突变率最高的基因,可能起到抑癌基因的作用;ASXL1基因编码蛋白是trithorax和Polycomb的增强子,ASXL1基因异常引起MDS发生可能不仅仅是功能缺失所致,而涉及其他更复杂的机制如异常功能的获得、过度表达等;EZH2基因编码蛋白为一组蛋白甲基转移酶,其表达水平在多种肿瘤组织中异常增高,支持其具有癌基因的活性,另有研究发现该基因突变后功能缺失,提示EZH2在髓系肿瘤发生中也可起到抑癌基因的作用;DNMT3A属于DNA甲基转移酶(DNMT)基因家族,可能和MDS异常甲基化状态有关;UTX基因编码蛋白为一种组蛋白去甲基化酶,可影响细胞增殖和决定细胞命运(cell fate),近年来在多种肿瘤中检测到该基因失活突变。这些基因突变也许参与了MDS发生,本文就这方面研究进展做一综述。

关键词：骨髓增生异常综合征表现遗传学调节子基因突变

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微型双功能抗体在裸鼠体内介导人T细胞杀伤白血病细胞

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中国免疫学杂志 2011年第4期27卷 312-315页

作者：范冬梅杨铭赵英新许元富熊冬生陈礼平王敏中国医学科学院、北京协和医学院血液学研究所、血液病医院、实验血液学国家重点实验室天津300020

目的:研究抗CD3/抗CD19微型双功能抗体介导人T细胞对白血病细胞的特异性靶向杀伤活性。方法:利用Ficoll-Hypaque法分离外周血淋巴细胞(PBL),流式细胞术从中分选T淋巴细胞,FACS检测T细胞表面标记CD25和CD69激活后的表达变化,实时定量PCR... 详细信息

目的:研究抗CD3/抗CD19微型双功能抗体介导人T细胞对白血病细胞的特异性靶向杀伤活性。方法:利用Ficoll-Hypaque法分离外周血淋巴细胞(PBL),流式细胞术从中分选T淋巴细胞,FACS检测T细胞表面标记CD25和CD69激活后的表达变化,实时定量PCR检测各组穿孔素(Perforin)和颗粒酶A(Granzyme A)的释放,建立BALB/c裸鼠Raji细胞移植瘤模型,测定该双功能抗体介导的体内靶向杀伤活性。结果:激活的T细胞,双功能抗体组CD25和CD69的表达以及释放Perforin和Granzyme A的量均明显高于对照组,在对人白血病裸鼠移植瘤模型的生物治疗中,抗CD3/抗CD19微型双功能抗体能有效抑制白血病移植瘤的生长。结论:抗CD3/抗CD19微型双功能抗体在体外及动物肿瘤模型实验中能介导人T细胞有效杀伤白血病细胞,具有潜在的临床应用前景。

关键词：双功能抗体 CD19 CD3 非霍奇金淋巴瘤免疫治疗

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Th17细胞在原发免疫性血小板减少症动物模型中的作用

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中华血液学杂志 2011年第9期32卷 592-596页

作者：王婷婷李慧媛王昭周泽平付丽魏娜黄大勇杨仁池首都医科大学北京友谊医院血液科北京100050 中国医学科学院、北京协和医学院血液学研究所、血液病医院实验血液学国家重点实验室

目的探讨Th17细胞在原发免疫性血小板减少症（ITP）中的作用。方法采用腹腔注射大鼠抗小鼠CD41抗体（MWReg30）的方法诱导BALB／c小鼠产生ITP，之后分离外周血和脾单个核细胞，采用实时定量PCR法检测Th17细胞相关转录因子及细胞因子mRN... 详细信息

目的探讨Th17细胞在原发免疫性血小板减少症（ITP）中的作用。方法采用腹腔注射大鼠抗小鼠CD41抗体（MWReg30）的方法诱导BALB／c小鼠产生ITP，之后分离外周血和脾单个核细胞，采用实时定量PCR法检测Th17细胞相关转录因子及细胞因子mRNA的表达水平，同时采用流式细胞术检测外周血和脾细胞内Th17细胞的比例。结果ITP模型小鼠外周血及脾单个核细胞Th17细胞百分比分别为（1．410±0．307）％和（0．220±0．045）％，明显高于正常对照小鼠[分别为（0．457‘0．089）％和（0．0644-0．024）％]（P值分别为0．007、0．006）。同时，ITP模型小鼠脾单个核细胞中IL-17F、IL-17A和IL-6mRNA相对表达量分别为2．203±0．427、2．98±0．860和1．949±0．423，明显高于对照组（分别为1．099±0．250、1．005±0．253和0．990±0．110）（P值均〈0．05）。外周血有核细胞IL-21mRNA相对表达量为1．857±0．533，明显高于正常对照（0．824±0．190）（P〈0．05）。结果显示IL-17F和IL-17A的表达呈明显正相关性（r=0．934，p=0．000），IL-17F和IL-17A与IL-6也具有相关性（r=0．598，P=0．001；r=0．619，P=0．000）。结论Th17细胞在ITP发病过程中起重要作用，它至少参与了血小板的清除。

关键词： Th17细胞小鼠模型免疫性血小板减少症

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骨髓增殖性肿瘤发病分子机制研究进展

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中国实验血液学杂志 2011年第1期19卷 239-243页

作者：刘柳肖志坚中国医学科学院北京协和医学院血液学研究所血液病医院实验血液学国家重点实验室天津300020

经典的BCR/ABL阴性的骨髓增殖性肿瘤(MPN),包括真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、原发性骨髓纤维化(PMF),是一组起源于多能造血干细胞的恶性骨髓增殖性疾病。单一的JAK2基因V617F突变并不能解释3种疾病临床表现的差异。... 详细信息

经典的BCR/ABL阴性的骨髓增殖性肿瘤(MPN),包括真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、原发性骨髓纤维化(PMF),是一组起源于多能造血干细胞的恶性骨髓增殖性疾病。单一的JAK2基因V617F突变并不能解释3种疾病临床表现的差异。最近的研究表明,JAK2V617F突变负荷、其他MPN相关基因突变,如TET2、ASXL1等,以及遗传易感性可能参与了MPN复杂的发病机制。本文就这3方面研究进展作一综述。

关键词：骨髓增殖性肿瘤 JAK2V617F突变负荷基因突变遗传易感性

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干扰素α-2b治疗真性红细胞增多症及其继发骨髓纤维化患者分子生物学反应的研究

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中国实验血液学杂志 2011年第2期19卷 444-449页

作者：白洁薛艳萍张磊李庆华范冬梅李彬徐世才李大鹏孙秀娟江波杨仁池中国医学科学院、北京协和医学院血液学研究所、血液病医院国家实验血液学重点实验室天津300020

本研究探讨干扰素-alpha-2b(IFN-α-2b)治疗真性红细胞增多症(polycythemia vera,PV)及PV后骨髓纤维化(post-PV MF)患者的有效性和安全性。对30例伴有JAK2V617F突变阳性的PV患者应用IFN-α-2b治疗,通过实时定量PCR的方法检测IFN-α-2b... 详细信息

本研究探讨干扰素-alpha-2b(IFN-α-2b)治疗真性红细胞增多症(polycythemia vera,PV)及PV后骨髓纤维化(post-PV MF)患者的有效性和安全性。对30例伴有JAK2V617F突变阳性的PV患者应用IFN-α-2b治疗,通过实时定量PCR的方法检测IFN-α-2b治疗前后JAK2V617F突变负荷的变化,并研究其与临床指标的相关性。结果表明,29例可评价的患者中位随访时间为24(12-42)个月。在IFN-α-2b治疗后6、12、24及36个月分别有10%、48%、72%及78%患者发生血液学完全缓解。监测JAK2V617F突变负荷的变化显示,IFNα2b治疗后6、12、24及36个月发生分子水平缓解率分别为41%、76%、89%及89%。4例患者经IFN-α-2b治疗后JAK2V617F突变基因转阴,停药6-12个月未复发。7例post-PV MF患者应用IFN-α-2b治疗后12月JAK2V617F突变负荷减低程度[(53±18)%]较非骨髓纤维化PV患者[(32±22)%]有显著性差异(p=0.031)。结论:IFN-α-2b可选择作用于PV恶性克隆,降低JAK2V617F突变负荷,使PV患者发生分子水平缓解,尤其对post-PV MF的作用较明显。

关键词：真性红细胞增多症骨髓纤维化 JAK2V617F突变干扰素-α-2b

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DNA损伤时钠氢交换蛋白1在K562和HL-60细胞中的表达和对细胞凋亡的影响

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中国实验血液学杂志 2011年第4期19卷 857-860页

作者：李华文王立洪王建常国强金薇娜蔺亚妮高伟王若君马丽庞天翔中国医学科学院、北京协和医学院血液学研究所、血液病医院实验血液学国家重点实验室天津300020

本研究主要探讨在依托泊苷引起的DNA损伤下,BCR-ABL阳性细胞系K562中钠氢交换蛋白-1(NHE1)的表达变化情况,并初步探讨其在何种水平被调控。采用实时定量PCR技术检测NHE1在mRNA水平的表达;Western blot检测依托泊苷对细胞NHE1在蛋白水平... 详细信息

本研究主要探讨在依托泊苷引起的DNA损伤下,BCR-ABL阳性细胞系K562中钠氢交换蛋白-1(NHE1)的表达变化情况,并初步探讨其在何种水平被调控。采用实时定量PCR技术检测NHE1在mRNA水平的表达;Western blot检测依托泊苷对细胞NHE1在蛋白水平的影响;流式细胞术测定细胞凋亡情况;构建NHE1启动子区荧光素酶报告载体,并测定不同依托泊苷浓度作用下的荧光素酶活性。结果表明:DNA损伤引起HL-60细胞NHE1在mRNA和蛋白水平升高(p<0.05),在K562细胞中未发现明显变化(p>0.05);依托泊苷对HL-60细胞有明显的促凋亡作用,阻止细胞内pH值的升高可以降低依托泊苷的促凋亡作用,依托泊苷对K562细胞凋亡率无明显影响;K562细胞在DNA损伤时,NHE1启动子区构建的荧光素酶表达载体活性升高。结论:依托泊苷造成的DNA损伤,促进HL-60细胞凋亡,并且依赖pHi的改变;在K562细胞中NHE1表达没有改变,但其转录活性升高。

关键词： NHE1 DNA损伤 K562 HL-60 细胞凋亡

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