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药学学报 2018年第9期53卷 1477-1483页

作者：李荣翠刘率男申竹芳中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室晶型药物研究北京市重点实验室中国医学科学院糖尿病研究中心北京100050

果糖-1,6-二磷酸酶(fructose1,6-bisphosptase,FBPase)是位于糖异生过程中第二步的限速酶,在机体血糖调控中发挥重要的生理作用。因此,针对该酶的抑制剂将具有抗糖尿病活性。目前,已有数个FBPase抑制剂分别进入不同临床研究阶段,提示针... 详细信息

果糖-1,6-二磷酸酶(fructose1,6-bisphosptase,FBPase)是位于糖异生过程中第二步的限速酶,在机体血糖调控中发挥重要的生理作用。因此,针对该酶的抑制剂将具有抗糖尿病活性。目前,已有数个FBPase抑制剂分别进入不同临床研究阶段,提示针对该靶点的抗糖尿病药物研发前景十分可观。除此以外,近年研究发现,FBPase还可参与和调节其他疾病如肿瘤的发生、发展过程等。本文将围绕FBPase的结构特征、生理作用、其与2型糖尿病糖异生和胰岛素分泌的关系、FBPase抑制剂的研究进展以及该酶在其他疾病中调控作用等方面作一综述。

关键词：果糖-1 6-二磷酸酶 2型糖尿病糖异生胰岛素分泌

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丹酚酸D对MPP^+损伤SH-SY5Y细胞线粒体功能和生物合成的影响

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中国药理学通报 2018年第9期34卷 1211-1218页

作者：宋俊科张雯张雪王金华杨海光杜冠华中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室北京100050

目的研究丹酚酸D(salvianolic acid D,SalD)对MPP^+损伤SH-SY5Y细胞线粒体功能和生物合成的影响及机制。方法采用MPP^+损伤SH-SY5Y细胞模型,MTT法检测MPP^+对细胞的毒性作用,MTT和LDH法考察SalD对SH-SY5Y细胞活力的影响,AO/EB法检测细... 详细信息

目的研究丹酚酸D(salvianolic acid D,SalD)对MPP^+损伤SH-SY5Y细胞线粒体功能和生物合成的影响及机制。方法采用MPP^+损伤SH-SY5Y细胞模型,MTT法检测MPP^+对细胞的毒性作用,MTT和LDH法考察SalD对SH-SY5Y细胞活力的影响,AO/EB法检测细胞凋亡。应用DCFH-DA和Mito SOX分别检测细胞ROS及线粒体超氧化物水平,通过测定细胞内ATP水平以及线粒体膜电位变化,考察线粒体功能。qPCR检测MPP^+损伤细胞后,PGC-1α及其下游调控基因NRF1和TFAM的mRNA水平,Western blot及免疫荧光测定细胞中PGC-1α、NRF1和TFAM蛋白含量。结果 MPP^+可损伤SH-SY5Y细胞,导致细胞存活率明显降低为51.34%。0.1、1、5μmol·L^(-1) SalD和5 mmol·L^(-1) NAC能够减轻MPP^+诱导的SH-SY5Y细胞损伤及LDH释放,其细胞存活率分别增加到67.98%、71.79%、76.91%、77.55%。并且,SalD能减少MPP^+诱导的细胞内ROS及线粒体超氧化物的升高,降低线粒体膜电位,改善线粒体功能。同时,SalD能够明显抑制MPP^+损伤导致的PGC-1α、NRF1、TFAM mRNA转录及表达降低。结论 SalD能够抑制MPP^+诱导的SH-SY5Y细胞损伤,保护线粒体功能和线粒体生物合成。

关键词：丹酚酸D MPP^+ SH-SY5Y 线粒体功能线粒体生物合成 PGC-1α

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游离脂肪酸受体1对胰岛素分泌的调控作用及相关药物开发进展

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药学学报 2018年第11期53卷 1770-1777页

作者：贾伟华杨秀颖杜冠华中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室北京100050

游离脂肪酸受体1(free fatty acid receptor 1,FFAR1),也称G蛋白偶联受体40(G protein-coupled receptor 40,GPR40),是中长链游离脂肪酸的受体。本综述旨在总结该受体在胰岛素分泌及调控糖脂代谢方面的作用及研究进展。FFAR1参与糖尿病... 详细信息

游离脂肪酸受体1(free fatty acid receptor 1,FFAR1),也称G蛋白偶联受体40(G protein-coupled receptor 40,GPR40),是中长链游离脂肪酸的受体。本综述旨在总结该受体在胰岛素分泌及调控糖脂代谢方面的作用及研究进展。FFAR1参与糖尿病的发生发展,但其具体作用机制尚未明确。FFAR1在多种组织中均有表达,主要表达于胰岛β细胞,其他组织有胰岛α细胞、中枢神经系统、皮下脂肪、肌肉、胃肠道等。FFAR1可作用于胰岛β细胞,促进胰岛素分泌,促进胰岛α细胞分泌胰高血糖素;调控胃肠道内分泌细胞调控糖脂水平。现有研究发现,FFAR1激动剂可促进胰岛素释放,降低体重及保护β细胞,而且没有低血糖的风险,具有明显优势。对FFAR1靶点的深入药理机制研究,可评价其作为糖尿病治疗药物靶点的可能性,有利于高效、安全的抗2型糖尿病药物开发。

关键词：游离脂肪酸受体1 2型糖尿病游离脂肪酸胰岛素

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丹酚酸C对MPP^+损伤的SH-SY5Y细胞氧化应激和凋亡的抑制作用

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中国药理学与毒理学杂志 2018年第5期32卷 392-399页

作者：宋俊科张雯张雪杨海光周启蒙王金华杜冠华中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室北京100050

目的研究丹酚酸C对MPP^+诱导SH-SY5Y细胞损伤的保护作用。方法 SH-SY5Y细胞与丹酚酸C(0.1,1.0和5.0μmol·L^(-1))或阳性药N-乙酰半胱氨酸(NAC)5 mmol·L^(-1)孵育2 h后加入MPP^+500μmol·L^(-1),继续培养24 h。MTT法检测... 详细信息

目的研究丹酚酸C对MPP^+诱导SH-SY5Y细胞损伤的保护作用。方法 SH-SY5Y细胞与丹酚酸C(0.1,1.0和5.0μmol·L^(-1))或阳性药N-乙酰半胱氨酸(NAC)5 mmol·L^(-1)孵育2 h后加入MPP^+500μmol·L^(-1),继续培养24 h。MTT法检测细胞存活率,AO/EB染色观察细胞形态及凋亡,应用DCFH-DA荧光探针检测细胞内活性氧(ROS)水平,线粒体超氧化物指示剂(Mito SOX)特异性探针检测线粒体超氧化物水平,JC-1检测线粒体膜电位,免疫荧光法测定NADPH氧化酶2(NOX2)的表达,免疫荧光和Western蛋白质印迹法检测细胞色素c,Bcl-2,Bax和活化的胱天蛋白酶3的表达水平。结果 MPP^+500μmol·L^(-1)损伤导致细胞存活率显著降低(P<0.01),丹酚酸C(1.0和5.0μmol·L^(-1))及NAC(5 mmol·L^(-1))能够逆转MPP^+损伤,显著提高细胞存活率(P<0.05,P<0.01,P<0.01)。丹酚酸C(1.0和5.0μmol·L^(-1))能够显著减少MPP^+诱导的细胞总ROS增加(P<0.01),维持Bax/Bcl-2表达平衡(P<0.01),减缓线粒体膜电位降低(P<0.05,P<0.01),减少细胞色素c的释放(P<0.01)及胱天蛋白酶3的活化(P<0.05,P<0.01)。同时,丹酚酸C(0.1,1.0和5.0μmol·L^(-1))能够明显抑制NOX2的表达(P<0.01),降低线粒体内超氧化物水平(P<0.01),改善MPP^+引起的细胞氧化应激状态。结论丹酚酸C能够抑制MPP^+诱发的SH-SY5Y细胞氧化应激及其介导的细胞凋亡。

关键词：丹酚酸C SH-SY5Y细胞活性氧细胞凋亡

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丙戊酸钠对四氧嘧啶糖尿病小鼠的抗糖尿病作用研究

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中国临床药理学杂志 2018年第13期34卷 1536-1538+1564页

作者：白国良环奕夏杰王星周甜李荣翠申竹芳中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室晶型药物研究北京市重点实验室

目的研究丙戊酸钠对四氧嘧啶糖尿病小鼠糖代谢和胰岛功能的影响。方法除正常组外,其余ICR小鼠尾静脉注射四氧嘧啶形成1型糖尿病模型,随机分为4组（n=10）,分别为模型组、对照组和低、高2个剂量实验组。正常组和模型组小鼠灌胃给予蒸馏水... 详细信息

目的研究丙戊酸钠对四氧嘧啶糖尿病小鼠糖代谢和胰岛功能的影响。方法除正常组外,其余ICR小鼠尾静脉注射四氧嘧啶形成1型糖尿病模型,随机分为4组（n=10）,分别为模型组、对照组和低、高2个剂量实验组。正常组和模型组小鼠灌胃给予蒸馏水,对照组灌胃二甲双胍水溶液150 mg·kg-1;低、高2个剂量实验组组分别灌胃给予200,400 mg·kg-1丙戊酸钠。所有小鼠均每天灌胃1次,连续10周。试验期间定期记录小鼠体重和测定空腹血糖水平,于第8周和第9周分别进行口服葡萄糖耐量实验和测定糖化血红蛋白水平,实验结束后对小鼠胰腺进行免疫荧光分析,观察胰岛形态变化。结果低、高剂量实验组均可显著性降低四氧嘧啶糖尿病小鼠的空腹血糖,可分别降低糖化血红蛋白水平达13.8%和35.6%;改善口服糖耐量,使血糖曲线下面积降低18.1%和17.9%;胰岛面积分别增加208.5%和275.3%,胰岛β细胞数量分别增加392.8%和523.8%,改善糖尿病小鼠胰岛形态,并具有一定量效关系。结论丙戊酸钠对四氧嘧啶糖尿病小鼠具有抗糖尿病作用,其机制可能与胰岛功能改善有关。

关键词：丙戊酸钠 1型糖尿病组蛋白去乙酰化酶

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不同刺激剂对淋巴细胞中PD-1与TIM3蛋白表达的影响

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中国医药生物技术 2019年第2期14卷 127-135页

作者：李凌来芳芳杜婷婷张森刘盈陈晓光中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室/创新药物非临床药物代谢及PK/PD研究北京市重点实验室北京100050

目的研究不同刺激剂对人外周血淋巴细胞中PD-1与TIM3蛋白表达的影响。方法采用密度离心法分离人外周血淋巴细胞,并通过Western blot检测在抗CD3/CD28抗体、PHA、SEB、Con A4种不同刺激剂下人外周血淋巴细胞PD-1与TIM3总蛋白的变化情况,... 详细信息

目的研究不同刺激剂对人外周血淋巴细胞中PD-1与TIM3蛋白表达的影响。方法采用密度离心法分离人外周血淋巴细胞,并通过Western blot检测在抗CD3/CD28抗体、PHA、SEB、Con A4种不同刺激剂下人外周血淋巴细胞PD-1与TIM3总蛋白的变化情况,并通过流式细胞技术检测4种刺激条件下T淋巴细胞及其CD3^+CD4^+、CD3^+CD8^+亚群膜表面的PD-1与TIM3的改变。结果 Western blot结果显示,4种刺激剂均能刺激总的PD-1蛋白的表达,减少总TIM3蛋白的表达。流式细胞分析仪结果显示,在4种刺激剂作用下,人外周血T淋巴细胞表面及其CD3^+CD4^+、CD3^+CD8^+T细胞亚群膜表面的PD-1与TIM3蛋白表达均呈现升高趋势。结论 4种常见刺激剂均可诱导总PD-1蛋白和细胞膜上PD-1蛋白的表达,降低TIM3总蛋白的表达以及诱导淋巴细胞表面TIM3蛋白的表达。其中PHA较其他3种刺激剂展现出较好的剂量关系。

关键词：程序性细胞死亡受体1 T细胞免疫球蛋白黏液素3 淋巴细胞增殖流式细胞术

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巨噬细胞迁移抑制因子,连接炎症和肿瘤的关键蛋白

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药学学报 2018年第11期53卷 1761-1769页

作者：周丹丹余娇娇花芳胡卓伟中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所、天然药物活性物质与功能国家重点实验室、新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室(BZ0150) 北京100050

巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)是一种经典的促炎因子,参与先天性和适应性免疫应答调节。大量研究显示,MIF在多种肿瘤组织中表达显著增加,促进肿瘤生长、转移、血管新生,并诱导形成促肿瘤免疫微环境。鉴于MIF在肿瘤发生、发展过程中的重要... 详细信息

巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)是一种经典的促炎因子,参与先天性和适应性免疫应答调节。大量研究显示,MIF在多种肿瘤组织中表达显著增加,促进肿瘤生长、转移、血管新生,并诱导形成促肿瘤免疫微环境。鉴于MIF在肿瘤发生、发展过程中的重要促进作用,靶向MIF被认为是治疗肿瘤的潜在策略。本文对MIF的特性、分布特点、信号通路、在炎症、肿瘤中的生物学功能以及靶向MIF药物开发等方面的最新进展进行综述。

关键词：巨噬细胞迁移抑制因子炎症肿瘤肿瘤微环境靶向治疗

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小分子药物调控胆固醇逆向转运机制的研究进展

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中国动脉硬化杂志 2019年第2期27卷 93-100页

作者：朱海波天然药物活性物质与功能国家重点实验室新药作用机制研究与药效学评价北京重点实验室中国医学科学院北京协和医学院药物研究所北京市100050

本文从小分子药物调控胆固醇逆向转运机制的视角,介绍胆固醇逆向转运关键蛋白参与小分子药物调控胆固醇外流和脂质代谢机制的最新研究进展,探讨不同化学结构类型小分子药物对介导胆固醇逆向转运不同药靶蛋白表达的影响,从药理学的研究... 详细信息

本文从小分子药物调控胆固醇逆向转运机制的视角,介绍胆固醇逆向转运关键蛋白参与小分子药物调控胆固醇外流和脂质代谢机制的最新研究进展,探讨不同化学结构类型小分子药物对介导胆固醇逆向转运不同药靶蛋白表达的影响,从药理学的研究角度提供开展胆固醇逆向转运相关研究新的思维模式。

关键词：小分子药物胆固醇逆向转运作用机制分子药理

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HPLC-MS/MS法研究恒河猴口服新型调血脂化合物IMM-H007后的全血药代动力学特征

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药学学报 2018年第7期53卷 1156-1161页

作者：王蕊王宝莲李燕中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所药物代谢室、创新药物非临床药物代谢及PK/PD研究北京市重点实验室、天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

本研究建立了恒河猴全血中IMM-H007及其主要活性代谢产物M1及MP的HPLC-MS/MS定量测定方法,并成功应用于恒河猴全血药代动力学研究。液相色谱分离采用Capcell PAK ADME柱(2.1 mm×100 mm,3μm,Shiseido,Japan),流动相为甲醇/水(含0.1... 详细信息

本研究建立了恒河猴全血中IMM-H007及其主要活性代谢产物M1及MP的HPLC-MS/MS定量测定方法,并成功应用于恒河猴全血药代动力学研究。液相色谱分离采用Capcell PAK ADME柱(2.1 mm×100 mm,3μm,Shiseido,Japan),流动相为甲醇/水(含0.1%甲酸),梯度洗脱;质谱检测采用电喷雾(ESI)离子源,正离子模式,选择离子检测(SRM)方式测定。经方法学考证,IMM-H007及其代谢产物在恒河猴全血中线性关系良好,批内和批间精密度与准确度偏差均小于15%,回收率高且无基质效应,在样品处理、储存和分析过程中均稳定,说明该测定方法准确、可靠,可满足恒河猴全血动力学研究需要。恒河猴单次口服不同剂量IMM-H007(70、210、630 mg·kg^(-1))后,原形药IMM-H007在体内血药浓度较低,主要以活性代谢产物M1和MP的形式存在,MP的体内暴露量明显高于M1。MP在恒河猴体内动力学过程符合线性动力学特征。上述研究为新型调血脂药物IMM-H007后续临床前药理毒理和临床研究提供了可靠的参考数据。

关键词：新型调血脂化合物恒河猴药代动力学 HPLC-MS/MS

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4种抗癫痫新药的研究和开发

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国际药学研究杂志 2018年第11期45卷 845-851页

作者：孙丰森张世鹏许述中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

癫痫是影响大脑的最常见病症之一。抗癫痫新药的开发主要针对难治性癫痫,但疗效尚不能令人满意。随着神经药理学的发展和对癫痫发病机制的深入研究,一些新的抗癫痫药物陆续开发上市。2010年以后美国FDA批准上市的新型抗癫痫药中,瑞替加... 详细信息

癫痫是影响大脑的最常见病症之一。抗癫痫新药的开发主要针对难治性癫痫,但疗效尚不能令人满意。随着神经药理学的发展和对癫痫发病机制的深入研究,一些新的抗癫痫药物陆续开发上市。2010年以后美国FDA批准上市的新型抗癫痫药中,瑞替加滨是从活性筛选中发现的钾离子通道激动剂,吡仑帕奈是经高通量筛选后再结构改造得到的AMPA受体拮抗剂,醋酸艾司利卡西平是在卡马西平和奥卡西平的结构上进行改造得到的钠离子通道拮抗剂,布瓦西坦是对左乙拉西坦进行结构优化后得到的突触膜蛋白2A的高选择性配体。本文主要对上述4种抗癫痫新药的研发历程和特点进行介绍和总结。

关键词：抗癫痫药物瑞替加滨吡仑帕奈醋酸艾司利卡西平布瓦西坦

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