检索结果-内蒙古大学图书馆

药物评价研究 2025年第1期48卷 243-249页

作者：仇静茹林志霍桂桃李双星杨艳伟张頔耿兴超屈哲中国食品药品检定研究院安全评价研究所药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176

神经毒性是传统抗肿瘤药物常见的不良反应,包括中枢神经系统毒性和外周神经系统毒性,所引起的神经病变可导致患者依从性下降,影响预后,降低患者生活质量。近年来,靶向治疗、免疫治疗、代谢治疗、基因治疗等相关的多种新型抗肿瘤治疗产... 详细信息

神经毒性是传统抗肿瘤药物常见的不良反应,包括中枢神经系统毒性和外周神经系统毒性,所引起的神经病变可导致患者依从性下降,影响预后,降低患者生活质量。近年来,靶向治疗、免疫治疗、代谢治疗、基因治疗等相关的多种新型抗肿瘤治疗产品不断获批上市,随之也出现了神经系统不良反应的报道,如细胞治疗产品引起的免疫效应细胞相关神经毒性综合征、基因治疗产品引起的病毒载体相关神经毒性。总结了抗肿瘤药物神经毒性评估的一般原则,对各类新型抗肿瘤药物的神经毒性临床表现、毒性机制和治疗措施进行综述,为抗肿瘤药物的神经毒性研究、临床及临床前安全性评价提供参考和依据。

关键词：抗肿瘤药物神经毒性嵌合抗原受体-T细胞抗体偶联药物神经病变

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血液肿瘤异种移植模型构建的现状及应用进展

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药物评价研究 2025年第3期48卷 780-786页

作者：叶润泽杨艳伟林志屈哲李双星张頔王三龙霍桂桃中国食品药品检定研究院安全评价研究所药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176 中国药科大学基础医学与临床药学学院江苏南京211198

近年来全球血液肿瘤的发生率呈现不断上升趋势,2022年全球非霍奇金淋巴瘤和白血病的发病及死亡顺位均为第10位,全球的癌症负担也进一步加重。虽然近年来全球监管部门批准的抗癌新药数量呈逐年上升趋势,但实际上只有极少数通过监管部门审... 详细信息

近年来全球血液肿瘤的发生率呈现不断上升趋势,2022年全球非霍奇金淋巴瘤和白血病的发病及死亡顺位均为第10位,全球的癌症负担也进一步加重。虽然近年来全球监管部门批准的抗癌新药数量呈逐年上升趋势,但实际上只有极少数通过监管部门审批,根本原因是绝大多数在临床前具有良好药效的抗癌新药在临床治疗中未能表现出良好的治疗作用,并且缺乏临床前抗肿瘤药物药效学评价的可靠模型。人源肿瘤异种移植(PDX)模型是将患者的肿瘤组织、原代肿瘤细胞经原位或异位植入到免疫缺陷鼠体内所形成的移植瘤模型。与传统的细胞检测及同系肿瘤小鼠模型相比,血液肿瘤小鼠PDX模型具有可保持患者肿瘤的异质性和遗传多样性,准确反映疾病进展和药物的疗效等优势。目前已经建成多种血液肿瘤小鼠PDX模型,如T细胞或B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、髓系白血病(ML)、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)等。上述血液肿瘤PDX模型的建立为血液肿瘤发生机制研究、抗癌新药的筛选及药效学评价、个体化精准医疗等提供了可靠的试验数据。从血液肿瘤PDX模型构建的考虑因素、模型构建成功的条件及验证方法,应用现状,以及所面临的挑战和未来发展前景方面进行综述,以期为我国相关抗肿瘤药物的药效评价模型的构建及应用提供借鉴。

关键词：血液肿瘤人源肿瘤异种移植构建免疫缺陷小鼠淋巴瘤白血病

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我国药物非临床安全性评价行业发展及监管现状

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中国食品药品监管 2025年第2期 36-43页

作者：谢寅刘晓萌张曦文海若林志周晓冰耿兴超中国食品药品检定研究院安全评价研究所(国家药物安全评价监测中心) 中国食品药品检定研究院生物制品检定所

为从源头保证药物安全性研究数据的质量,自20世纪90年代开始,我国逐步提出并建立了符合国际标准的药物非临床研究质量管理规范(GLP)及其认证检查制度。历经多年的发展,我国药物非临床安全性评价工作日臻规范,评价能力显著提升,已逐步与... 详细信息

为从源头保证药物安全性研究数据的质量,自20世纪90年代开始,我国逐步提出并建立了符合国际标准的药物非临床研究质量管理规范(GLP)及其认证检查制度。历经多年的发展,我国药物非临床安全性评价工作日臻规范,评价能力显著提升,已逐步与国际先进水平和标准接轨。本文梳理了我国药物GLP发展历程,并通过综合分析已获得国家药监局药物GLP资质的药物非临床安全评价机构的调查报告,总结了药物GLP机构的发展和运行现状,以及药物非临床安全性评价行业面临的挑战,以期为相关部门的科学监管工作提供思路,进一步规范我国药物GLP行业的发展,确保药品质量,推动药品研发的国际化进程。

关键词：药物非临床安全性评价药物非临床研究质量管理规范新技术监管国际化

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类风湿性关节炎实验模型研究进展

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中国实验动物学报 2025年第1期33卷 127-140页

作者：王俊伟耿兴超李伟中国食品药品检定研究院安全评价研究所药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176 中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室南京210009

类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种严重影响关节的慢性自身免疫性疾病,实验模型是研究RA发生机制、药理毒理机制和药物筛选评价的重要工具。目前常用的RA实验模型分为动物模型和体外模型,随着生物技术和生物材料的发展,RA... 详细信息

类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种严重影响关节的慢性自身免疫性疾病,实验模型是研究RA发生机制、药理毒理机制和药物筛选评价的重要工具。目前常用的RA实验模型分为动物模型和体外模型,随着生物技术和生物材料的发展,RA实验模型已从诱导性模型和2D体外模型发展至自发性基因修饰模型和3D体外模型,中医病证结合模型的研究也取得了一定的进展。本文对RA实验模型的造模、监测和评价方法的研究进展进行总结,以期对RA相关研究提供参考。

关键词：类风湿性关节炎动物模型体外模型诱导性模型

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治疗性DNA疫苗小鼠体内生物分布研究

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中国药物警戒 2025年第1期22卷 58-66页

作者：侯田田王旭东杨萍周鹏博秦超黄瑛王爱玲耿兴超周晓冰刘德芳中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176 诺未科技(北京)有限公司北京100176 北京华泰博奥生物科技有限公司北京102206

目的评估治疗性DNA疫苗在小鼠体内的分布及清除情况。方法共使用156只C57BL/6N小鼠,分为阴性对照组、鼠源DNA疫苗组和人源DNA疫苗组,单次肌内注射给予小鼠,在给药后2、24 h,7、14、28、56 d解剖,取脏器,采用实时定量聚合酶链反应(Real-T... 详细信息

目的评估治疗性DNA疫苗在小鼠体内的分布及清除情况。方法共使用156只C57BL/6N小鼠,分为阴性对照组、鼠源DNA疫苗组和人源DNA疫苗组,单次肌内注射给予小鼠,在给药后2、24 h,7、14、28、56 d解剖,取脏器,采用实时定量聚合酶链反应(Real-Time Quantitative PCR,qPCR)方法检测2种DNA疫苗在不同脏器的分布情况。结果鼠源DNA疫苗和人源DNA疫苗在给予C57BL/6N小鼠后,给药后2 h,基因拷贝数最高,并广泛分布于各组织脏器,其中以注射部位含量最高,后各组织脏器基因拷贝数呈逐渐下降趋势。至给药后14 d,基因拷贝数在各组织脏器水平较低,与给药后24 h相比,约下降了99.9%以上。雌性和雄性分布趋势一致。在血液中,给药后2 h基因拷贝数水平较高,至给药后24 h,人源DNA疫苗和鼠源DNA疫苗已基本在血液中清除。结论C57B L/6N小鼠肌内注射后2 h,鼠源DNA疫苗和人源DNA疫苗在各组织脏器广泛分布,以注射部位分布最高,且在体内存续时间不超过56 d。

关键词：治疗性疫苗人源DNA疫苗鼠源DNA疫苗临床前研究小鼠生物分布实时定量聚合酶链反应分析方法验证

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组氨酸含量对细菌回复突变试验背景值的影响

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中国医药生物技术 2025年第1期20卷 107-111页

作者：吴辉汪祺宋捷胡燕平王三龙文海若中国药科大学基础医学与临床药学学院南京210009 中国食品药品检定研究院中药民族药检定所北京100050 中国食品药品检定研究院安全评价研究所

目的研究不同试验体系中组氨酸含量对鼠伤寒沙门氏菌回复突变菌落数背景值的影响。方法选择药品和食品安全性评价中常用的鼠伤寒沙门氏菌TA97a、TA98、TA100、TA1535和TA1537,分别在非代谢活化和代谢活化条件下开展基于6孔板(mini-Ames... 详细信息

目的研究不同试验体系中组氨酸含量对鼠伤寒沙门氏菌回复突变菌落数背景值的影响。方法选择药品和食品安全性评价中常用的鼠伤寒沙门氏菌TA97a、TA98、TA100、TA1535和TA1537,分别在非代谢活化和代谢活化条件下开展基于6孔板(mini-Ames试验,组氨酸浓度范围为0.03~1 mg/mL)和标准平皿Ames试验(组氨酸浓度范围为0.01~0.5 mg/mL)。结果Mini-Ames试验中组氨酸浓度在0.2~0.3 mg/mL范围内时,TA98、TA100和TA1535在无或有S9条件下的回复菌落数与溶媒对照组相比增加2倍或3倍以上,呈阳性结果。标准平皿Ames试验中无或有S9条件下所有菌株结果均为阴性。此外,无或有S9时,组氨酸浓度在0.5 mg/mL及以上时菌株菌落数减少且使背景菌苔增厚。结论与标准平皿Ames试验相比,mini-Ames试验易于出现阳性结果。组氨酸浓度范围在0.2~0.3 mg/mL时可影响细菌回复突变试验背景值,且高浓度组氨酸对菌株存在明显细菌毒性。因此有必要测定受试物中组氨酸含量或增加适宜的对照组,保证研究结果准确性。

关键词：细菌回复突变试验组氨酸背景值假阳性致突变性

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食蟹猴CCl4给药前后的血清差异蛋白鉴定

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生物技术 2025年第1期35卷 44-49页

作者：苗玉发李伟中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176

[目的]比较雌性和雄性食蟹猴CCl4给药前后及性别间的血清差异蛋白。[方法]12只食蟹猴CCl4给药前以及给药后48 h,取血制备血清。部分血清用于肝酶测定,部分血清用于蛋白质提取。采用iTRAQ和LC-MS/MS技术,对蛋白质进行鉴定。[结果]CCl4给... 详细信息

[目的]比较雌性和雄性食蟹猴CCl4给药前后及性别间的血清差异蛋白。[方法]12只食蟹猴CCl4给药前以及给药后48 h,取血制备血清。部分血清用于肝酶测定,部分血清用于蛋白质提取。采用iTRAQ和LC-MS/MS技术,对蛋白质进行鉴定。[结果]CCl4给药前,异性间的显著性差异指标有碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP);CCl4给药后,异性间的显著性差异指标有ALP、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)和磷酸肌酸激酶(creatine kinase,CK)。对于雌性,给药前后谷氨酸转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、CK和LDH的差异显著(P<0.01)。对于雄性,给药前后ALT的差异显著(P<0.01)。CCl4给药前、后雌雄异性间的差异蛋白分别为79个和258个。雌性在CCl4给药前后的差异蛋白为374个,雄性在CCl4给药前后的差异蛋白为376个。[结论]鉴定出的CCl4给药前、后雌雄异性间的79个和258个差异蛋白是对外源毒物或药物的免疫反应和毒性反应产生性别间差异的部分原因。CCl4给药前及给药后的750个差异蛋白参与CCl4的毒性机制。

关键词：食蟹猴蛋白质组学 iTRAQ技术液相色谱质谱串联性别差异基因本体京都基因和基因组百科全书蛋白质互相作用网络

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地黄叶总苷胶囊在幼龄大鼠体内毒代动力学研究

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中国药学杂志 2025年第6期60卷 612-619页

作者：叶潇郑爽张佳宁于敏黄舒佳王宇肖华刘艳华刘颖中国食品药品检定研究院安全评价研究所药物非临床安全评价研究北京市重点实验室四川美大康药业股份有限公司

目的建立测定幼龄大鼠血浆中毛蕊花糖苷（地黄叶总苷胶囊主要成分）浓度的液相色谱-串联质谱联用（liquid chromatography-tandem mass spectrometry, LC-MS/MS）检测方法，研究毛蕊花糖苷在幼龄Wistar大鼠重复灌胃给予不同剂量水平的... 详细信息

目的建立测定幼龄大鼠血浆中毛蕊花糖苷（地黄叶总苷胶囊主要成分）浓度的液相色谱-串联质谱联用（liquid chromatography-tandem mass spectrometry, LC-MS/MS）检测方法，研究毛蕊花糖苷在幼龄Wistar大鼠重复灌胃给予不同剂量水平的地黄叶总苷胶囊后体内的暴露程度及毒代动力学特征。方法血浆样品采用甲醇-乙腈（1∶1）进行蛋白沉淀处理，液相分离采用Waters ACQUITY UPLC HSS T3色谱柱（2.1 mm×100 mm, 1.7μm）,以含体积分数0.1%甲酸水溶液-0.1%甲酸乙腈溶液为流动相进行，流速为0.5 mL·min-1,进样量为2μL;质谱检测采用电喷雾负离子（ESI-）模式和多重反应监测（MRM）扫描方式，毛蕊花糖苷监测离子对623.1/160.9,染料木素监测离子对269.0/158.9,用作内标；通过建立的LC-MS/MS法分析测定地黄叶胶囊重复给药幼龄Wistar大鼠毒性试验首、末次后大鼠血浆中毛蕊花糖苷的药物浓度，绘制药-时曲线并计算动力学参数。结果建立了基于LC-MS/MS法测定大鼠血浆中毛蕊花糖苷含量的方法并进行了方法学验证，该方法可在2～500 ng·mL-1内准确测定毛蕊花糖苷含量。幼龄Wistar大鼠重复灌胃给予地黄叶总苷胶囊内容物混悬液8周，在30～750 mg·kg-1内，体内毛蕊花糖苷的暴露量无蓄积现象；体内暴露量与所给予的剂量不呈线性动力学特征趋势。结论本研究应用LC-MS/MS技术建立的方法可用于大鼠血浆中地黄叶总苷胶囊中毛蕊花糖苷浓度的测定，并支持完成了地黄叶总苷胶囊在幼龄大鼠体内的毒代动力学研究。

关键词：地黄叶总苷胶囊毛蕊花糖苷液相色谱-串联质谱联用毒代动力学

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Ames试验阳性结果原因及后续试验方法选择的研究进展

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癌变.畸变.突变 2025年第1期37卷 85-88,F0003页

作者：吴辉耿兴超李晓瑜文海若中国食品药品检定研究院安全评价研究所药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176 中国药科大学基础医学与临床药学学院江苏南京210009 重庆大学机械与运载学院重庆400044

遗传毒性试验是药物非临床安全性评价的重要组成部分,主要用于药物早期致癌性风险评价。近年来,新靶点和创新药效结构的药物大量涌现,遗传毒性或致癌性结果呈阳性的创新药物数量大幅增加。然而,有研究显示细菌回复突变试验(Ames)结果为... 详细信息

遗传毒性试验是药物非临床安全性评价的重要组成部分,主要用于药物早期致癌性风险评价。近年来,新靶点和创新药效结构的药物大量涌现,遗传毒性或致癌性结果呈阳性的创新药物数量大幅增加。然而,有研究显示细菌回复突变试验(Ames)结果为阳性的化合物中约1/3为非致癌物。本文回顾了致突变性与致癌性风险间的关联,Ames试验阳性结果的原因及当前国际上对Ames试验阳性结果的药物的监管要求,总结了可供选择的后续体内试验方法,并提出当药物在非临床安全性评价中Ames试验结果为阳性时的评价思路和机制研究策略,为药物研发及评价提供借鉴。

关键词： Ames试验阳性结果后续试验转基因啮齿动物 Pig-a基因突变试验下一代测序

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地黄叶总苷胶囊对幼龄大鼠发育毒性的研究

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中国药学杂志 2025年第5期60卷 481-487页

作者：赵曼曼肖华杨莹梁子禾林志周晓冰刘艳华中国食品药品检定研究院安全评价研究所药物非临床安全评价研究北京市重点实验室四川美大康药业股份有限公司中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室

目的评价地黄叶总苷胶囊在幼龄Wistar大鼠体内的安全性特征，为地黄叶总苷胶囊应用于儿童及青少年患者提供参考。方法使用27 d Wistar大鼠，分为辅料对照组和地黄叶总苷胶囊低(30 mg·kg-1)、中(150 mg·kg-1)、高(750 mg... 详细信息

目的评价地黄叶总苷胶囊在幼龄Wistar大鼠体内的安全性特征，为地黄叶总苷胶囊应用于儿童及青少年患者提供参考。方法使用27 d Wistar大鼠，分为辅料对照组和地黄叶总苷胶囊低(30 mg·kg-1)、中(150 mg·kg-1)、高(750 mg·kg-1)剂量组，各给药组重复灌胃给予地黄叶总苷胶囊内容物8周，停药后恢复4周，考察大鼠临床症状、体质量和摄食量变化、血液学和血清生化指标、神经系统功能及学习记忆能力、骨骼发育、生殖系统功能、脏器质量和组织病理学变化特点。结果地黄叶总苷胶囊对动物临床症状、体质量、摄食量、血液学指标、血清生化指标、主要脏器质量均未见明显影响，对动物中枢神经系统功能及学习记忆能力、骨骼发育未见明显影响，雌性动物性周期、雄性动物精子数量、活力及形态未见明显变化，未见与给予地黄叶总苷胶囊相关的组织病理学改变。结论地黄叶总苷胶囊重复给药8周对幼龄Wistar大鼠的无明显毒性作用剂量（NOAEL）为750 mg·kg-1。本研究数据可为地黄叶总苷胶囊应用于儿童及青少年患者提供参考。

关键词：地黄叶总苷胶囊幼龄大鼠发育毒性评价

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