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RAD51-G135C和XRCC3-C241T多态性与伴重现染色体易位急性髓系白血病发生的关系

中华血液学杂志 2011年第5期32卷 299-303页

作者：杨琳刘亮秘营昌李建勇马晓瑭艾晓非秦铁军徐泽锋王建祥肖志坚中国医学科学院、北京协和医学院血液学研究所、血液病医院实验血液学国家重点实验室天津300020 江苏省人民医院

目的探讨DNA同源重组修复基因RAD51—G135C和XRCC3-C241T多态性与伴重现染色体易位急性髓系白血病（AML）发生的关系。方法共收集625例初治原发性AML患者的骨髓、806名患者一级亲属和704名与患者无血缘关系正常人的外周血样本，常规提... 详细信息

目的探讨DNA同源重组修复基因RAD51—G135C和XRCC3-C241T多态性与伴重现染色体易位急性髓系白血病（AML）发生的关系。方法共收集625例初治原发性AML患者的骨髓、806名患者一级亲属和704名与患者无血缘关系正常人的外周血样本，常规提取基因组DNA。用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（PCR—RFLP）方法分析RAD51-G135C和XRCC3-C241T基因多态性。选取XRCC3-C241T不同基因型细胞系进行体外照射，用TaqMan实时定量PCR法检测CBFβ-MYH11融合基因mRNA的相对表达量。结果同正常人和一级亲属比较，XRCC3-C241T变异基因型（C／T＋T／T）能明显提高inv（16）／t（16；16）／CBFβ-MYH11（＋）AML的发病风险，风险值分别提高了6．22倍（P〈0．001）和6．99倍（P〈0．001）；同正常人和一级亲属比较，RAD51-G135C纯合变异基因型（C／C）亦能明显提高inv（16）／t（16；16）／CBVβ-MYH11（＋）AML的发病风险，风险值分别提高了0．87倍（P=0．010）和1．15倍（P=0．001）。经照射后，XRCC3-C241T纯合变异型HL-60细胞系CBFβ-MYH11融合基因mRNA表达量是野生型KG1a细胞系的59．49倍。RAD51-G135C和XRCC3-C241T多态性位点基因型与t（15；17）／PML—RARα（＋）AML、t（8；21）／AML1-ETO（＋）AML和11q23异常AML发生风险无明显相关性。结论XRCC3-C241T变异基因型和RAD51-G135C纯合变异基因型可显著增高inv（16）／t（16；16）／CBFβ-MYH11（＋）AML发生的风险。

关键词：多态性,单核苷酸白血病,非淋巴细胞,急性易位,遗传疾病遗传易感性

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原发性骨髓纤维化的治疗进展

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中华血液学杂志 2011年第11期32卷 796-799页

作者：付荣凤杨仁池中国医学科学院、北京协和医学院血液学研究所、血液病医院；实验血液学国家重点实验室天津300020

原发性骨髓纤维化（PMF）是造血干细胞异常所致的克隆性骨髓增殖性疾病，与真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）同属于BCR—ABL阴性的骨髓增殖性肿瘤（MPN）。其发病机制可能与造血祖细胞的获得性突变引起激酶信号途径失... 详细信息

原发性骨髓纤维化（PMF）是造血干细胞异常所致的克隆性骨髓增殖性疾病，与真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）同属于BCR—ABL阴性的骨髓增殖性肿瘤（MPN）。其发病机制可能与造血祖细胞的获得性突变引起激酶信号途径失调、异常细胞因子表达和克隆性骨髓增殖有关。PMF以骨髓纤维组织增生并髓外造血为特点，出现进行性贫血、脾脏肿大、外周血幼稚细胞、

关键词：原发性骨髓纤维化骨髓增殖性疾病原发性血小板增多症真性红细胞增多症造血干细胞异常治疗细胞因子表达纤维组织增生

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表观遗传学调节子基因突变与骨髓增生异常综合征发生

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中国实验血液学杂志 2011年第5期19卷 1303-1309页

作者：王婕妤肖志坚中国医学科学院北京协和医学院血液学研究所血液病医院实验血液学国家重点实验室天津300020

骨髓增生异常综合征(MDS)是一组异质性克隆性疾患,迄今其病因和发病机制尚知之不多。近年来发现MDS患者存在表观遗传调节子(epigenetic regulator)基因如TET2、ASXL1、EZH2、DNMT3A、UTX等突变,其中TET2基因可能与5-羟甲基胞嘧啶的形成... 详细信息

骨髓增生异常综合征(MDS)是一组异质性克隆性疾患,迄今其病因和发病机制尚知之不多。近年来发现MDS患者存在表观遗传调节子(epigenetic regulator)基因如TET2、ASXL1、EZH2、DNMT3A、UTX等突变,其中TET2基因可能与5-羟甲基胞嘧啶的形成所致去甲基化有关,它是目前在MDS中发现突变率最高的基因,可能起到抑癌基因的作用;ASXL1基因编码蛋白是trithorax和Polycomb的增强子,ASXL1基因异常引起MDS发生可能不仅仅是功能缺失所致,而涉及其他更复杂的机制如异常功能的获得、过度表达等;EZH2基因编码蛋白为一组蛋白甲基转移酶,其表达水平在多种肿瘤组织中异常增高,支持其具有癌基因的活性,另有研究发现该基因突变后功能缺失,提示EZH2在髓系肿瘤发生中也可起到抑癌基因的作用;DNMT3A属于DNA甲基转移酶(DNMT)基因家族,可能和MDS异常甲基化状态有关;UTX基因编码蛋白为一种组蛋白去甲基化酶,可影响细胞增殖和决定细胞命运(cell fate),近年来在多种肿瘤中检测到该基因失活突变。这些基因突变也许参与了MDS发生,本文就这方面研究进展做一综述。

关键词：骨髓增生异常综合征表现遗传学调节子基因突变

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微型双功能抗体在裸鼠体内介导人T细胞杀伤白血病细胞

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中国免疫学杂志 2011年第4期27卷 312-315页

作者：范冬梅杨铭赵英新许元富熊冬生陈礼平王敏中国医学科学院、北京协和医学院血液学研究所、血液病医院、实验血液学国家重点实验室天津300020

目的:研究抗CD3/抗CD19微型双功能抗体介导人T细胞对白血病细胞的特异性靶向杀伤活性。方法:利用Ficoll-Hypaque法分离外周血淋巴细胞(PBL),流式细胞术从中分选T淋巴细胞,FACS检测T细胞表面标记CD25和CD69激活后的表达变化,实时定量PCR... 详细信息

目的:研究抗CD3/抗CD19微型双功能抗体介导人T细胞对白血病细胞的特异性靶向杀伤活性。方法:利用Ficoll-Hypaque法分离外周血淋巴细胞(PBL),流式细胞术从中分选T淋巴细胞,FACS检测T细胞表面标记CD25和CD69激活后的表达变化,实时定量PCR检测各组穿孔素(Perforin)和颗粒酶A(Granzyme A)的释放,建立BALB/c裸鼠Raji细胞移植瘤模型,测定该双功能抗体介导的体内靶向杀伤活性。结果:激活的T细胞,双功能抗体组CD25和CD69的表达以及释放Perforin和Granzyme A的量均明显高于对照组,在对人白血病裸鼠移植瘤模型的生物治疗中,抗CD3/抗CD19微型双功能抗体能有效抑制白血病移植瘤的生长。结论:抗CD3/抗CD19微型双功能抗体在体外及动物肿瘤模型实验中能介导人T细胞有效杀伤白血病细胞,具有潜在的临床应用前景。

关键词：双功能抗体 CD19 CD3 非霍奇金淋巴瘤免疫治疗

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Th17细胞在原发免疫性血小板减少症动物模型中的作用

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中华血液学杂志 2011年第9期32卷 592-596页

作者：王婷婷李慧媛王昭周泽平付丽魏娜黄大勇杨仁池首都医科大学北京友谊医院血液科北京100050 中国医学科学院、北京协和医学院血液学研究所、血液病医院实验血液学国家重点实验室

目的探讨Th17细胞在原发免疫性血小板减少症（ITP）中的作用。方法采用腹腔注射大鼠抗小鼠CD41抗体（MWReg30）的方法诱导BALB／c小鼠产生ITP，之后分离外周血和脾单个核细胞，采用实时定量PCR法检测Th17细胞相关转录因子及细胞因子mRN... 详细信息

目的探讨Th17细胞在原发免疫性血小板减少症（ITP）中的作用。方法采用腹腔注射大鼠抗小鼠CD41抗体（MWReg30）的方法诱导BALB／c小鼠产生ITP，之后分离外周血和脾单个核细胞，采用实时定量PCR法检测Th17细胞相关转录因子及细胞因子mRNA的表达水平，同时采用流式细胞术检测外周血和脾细胞内Th17细胞的比例。结果ITP模型小鼠外周血及脾单个核细胞Th17细胞百分比分别为（1．410±0．307）％和（0．220±0．045）％，明显高于正常对照小鼠[分别为（0．457‘0．089）％和（0．0644-0．024）％]（P值分别为0．007、0．006）。同时，ITP模型小鼠脾单个核细胞中IL-17F、IL-17A和IL-6mRNA相对表达量分别为2．203±0．427、2．98±0．860和1．949±0．423，明显高于对照组（分别为1．099±0．250、1．005±0．253和0．990±0．110）（P值均〈0．05）。外周血有核细胞IL-21mRNA相对表达量为1．857±0．533，明显高于正常对照（0．824±0．190）（P〈0．05）。结果显示IL-17F和IL-17A的表达呈明显正相关性（r=0．934，p=0．000），IL-17F和IL-17A与IL-6也具有相关性（r=0．598，P=0．001；r=0．619，P=0．000）。结论Th17细胞在ITP发病过程中起重要作用，它至少参与了血小板的清除。

关键词： Th17细胞小鼠模型免疫性血小板减少症

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骨髓增殖性肿瘤发病分子机制研究进展

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中国实验血液学杂志 2011年第1期19卷 239-243页

作者：刘柳肖志坚中国医学科学院北京协和医学院血液学研究所血液病医院实验血液学国家重点实验室天津300020

经典的BCR/ABL阴性的骨髓增殖性肿瘤(MPN),包括真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、原发性骨髓纤维化(PMF),是一组起源于多能造血干细胞的恶性骨髓增殖性疾病。单一的JAK2基因V617F突变并不能解释3种疾病临床表现的差异。... 详细信息

经典的BCR/ABL阴性的骨髓增殖性肿瘤(MPN),包括真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、原发性骨髓纤维化(PMF),是一组起源于多能造血干细胞的恶性骨髓增殖性疾病。单一的JAK2基因V617F突变并不能解释3种疾病临床表现的差异。最近的研究表明,JAK2V617F突变负荷、其他MPN相关基因突变,如TET2、ASXL1等,以及遗传易感性可能参与了MPN复杂的发病机制。本文就这3方面研究进展作一综述。

关键词：骨髓增殖性肿瘤 JAK2V617F突变负荷基因突变遗传易感性

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DNA损伤时钠氢交换蛋白1在K562和HL-60细胞中的表达和对细胞凋亡的影响

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中国实验血液学杂志 2011年第4期19卷 857-860页

作者：李华文王立洪王建常国强金薇娜蔺亚妮高伟王若君马丽庞天翔中国医学科学院、北京协和医学院血液学研究所、血液病医院实验血液学国家重点实验室天津300020

本研究主要探讨在依托泊苷引起的DNA损伤下,BCR-ABL阳性细胞系K562中钠氢交换蛋白-1(NHE1)的表达变化情况,并初步探讨其在何种水平被调控。采用实时定量PCR技术检测NHE1在mRNA水平的表达;Western blot检测依托泊苷对细胞NHE1在蛋白水平... 详细信息

本研究主要探讨在依托泊苷引起的DNA损伤下,BCR-ABL阳性细胞系K562中钠氢交换蛋白-1(NHE1)的表达变化情况,并初步探讨其在何种水平被调控。采用实时定量PCR技术检测NHE1在mRNA水平的表达;Western blot检测依托泊苷对细胞NHE1在蛋白水平的影响;流式细胞术测定细胞凋亡情况;构建NHE1启动子区荧光素酶报告载体,并测定不同依托泊苷浓度作用下的荧光素酶活性。结果表明:DNA损伤引起HL-60细胞NHE1在mRNA和蛋白水平升高(p<0.05),在K562细胞中未发现明显变化(p>0.05);依托泊苷对HL-60细胞有明显的促凋亡作用,阻止细胞内pH值的升高可以降低依托泊苷的促凋亡作用,依托泊苷对K562细胞凋亡率无明显影响;K562细胞在DNA损伤时,NHE1启动子区构建的荧光素酶表达载体活性升高。结论:依托泊苷造成的DNA损伤,促进HL-60细胞凋亡,并且依赖pHi的改变;在K562细胞中NHE1表达没有改变,但其转录活性升高。

关键词： NHE1 DNA损伤 K562 HL-60 细胞凋亡

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急性淋巴系白血病微小残留病的动态监测

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中国实验血液学杂志 2011年第6期19卷 1404-1408页

作者：单士龙邢海燕田征唐克晶饶青王敏王建祥中国医学科学院北京协和医学院血液学研究所血液病医院实验血液学国家重点实验室天津300020

本研究旨在建立免疫球蛋白重链基因重排的实时定量PCR(RQ-PCR)检测方法,并探讨其在急性淋巴系白血病(ALL)微小残留病(MRD)动态监测中的应用价值。采用多重PCR筛选初诊ALL患者的IgH基因单克隆重排,PCR产物测序并进行序列比对,据其连接区... 详细信息

本研究旨在建立免疫球蛋白重链基因重排的实时定量PCR(RQ-PCR)检测方法,并探讨其在急性淋巴系白血病(ALL)微小残留病(MRD)动态监测中的应用价值。采用多重PCR筛选初诊ALL患者的IgH基因单克隆重排,PCR产物测序并进行序列比对,据其连接区序列设计等位基因特异性寡核苷酸(ASO)前向引物,联合下游保守JH引物和保守JH探针,用Taqman探针法RQ-PCR监测ALL患者治疗过程中各时间点的MRD水平,分析其敏感性和特异性。结果表明,在51例ALL患者中鉴定出21例单克隆IgH重排,其中有条件定量的为15例,标准曲线的斜率在-3.1～-3.9,相关系数均>0.98,敏感性在10-4-10-5,仅1例敏感性为10-3,定量范围多在10-4以下,背景的非特异性扩增均在低水平,不影响定量。7例MRD水平在10-3以下的患者一直持续缓解,8例MRD水平>10-3,复发率较高。结论:RQ-PCR方法定量IgH基因单克隆重排用于监测ALL患者的MRD水平,具有敏感性高、特异性强、定量结果可靠的优点。IgH重排水平与ALL患者预后高度相关。

关键词：免疫球蛋白重链基因重排急性淋巴系白血病等位基因特异性寡核苷酸微小残留病

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CD44单克隆抗体A3D8通过抑制ERK1/2上调Bim诱导HL-60细胞早期凋亡

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中国实验血液学杂志 2011年第3期19卷 656-660页

作者：常国强王建高伟王若君王立洪金薇娜蔺亚妮李华文庞天翔中国医学科学院北京协和医学院血液学研究所血液病医院实验血液学国家重点实验室天津300020

CD44单克隆抗体A3D8可抑制急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)细胞的增殖抑制,并诱导其早期凋亡。本研究探讨在此过程中ERK以及BCL-2家族成员的作用机制,为治疗白血病提供新方法和新的药物靶点。用MTT法检测A3D8对HL-60细胞的... 详细信息

CD44单克隆抗体A3D8可抑制急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)细胞的增殖抑制,并诱导其早期凋亡。本研究探讨在此过程中ERK以及BCL-2家族成员的作用机制,为治疗白血病提供新方法和新的药物靶点。用MTT法检测A3D8对HL-60细胞的增殖抑制效应,用流式细胞术检测A3D8对HL-60细胞线粒体膜电位的变化,用实时定量PCR技术检测BIMmRNA表达的变化;用Western blot检测A3D8处理后磷酸化ERK-1/2的表达变化。结果表明:A3D8能显著抑制HL-60细胞的增殖,抑制效率呈现剂量和时间的量效关系,并可进一步诱导HL-60细胞的早期凋亡,而BCL-2家族成员Bim的表达水平也随时间和浓度的变化而改变,磷酸化ERK-1/2的表达水平明显降低。结论 :CD44单克隆抗体A3D8可通过降低磷酸化ERK-1/2的表达来调节Bim,从而诱导HL-60细胞的增殖抑制和早期凋亡。

关键词： HL-60细胞 A3D8抗体 P-ERK Bim

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脐带间充质干细胞移植治疗大鼠重症肌无力的研究

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中国实验血液学杂志 2011年第3期19卷 744-748页

作者：于靓霞陈芳孙军王继明赵钦军任新军马凤霞杨少光韩之波韩忠朝中国医学科学院、北京协和医学院血液学研究所、血液病医院实验血液学国家重点实验室天津300020

脐带间充质干细胞因其来源广泛,易扩增,低免疫原性等特点被人们越来越多地应用于疾病治疗的研究中。本研究旨在为重症肌无力疾病探求一种新的应用干细胞的治疗方法。将脐带间充质干细胞(UCMSC)移植到重症肌无力大鼠中,应用免疫荧光法观... 详细信息

脐带间充质干细胞因其来源广泛,易扩增,低免疫原性等特点被人们越来越多地应用于疾病治疗的研究中。本研究旨在为重症肌无力疾病探求一种新的应用干细胞的治疗方法。将脐带间充质干细胞(UCMSC)移植到重症肌无力大鼠中,应用免疫荧光法观察人源化细胞的分布,ELISPOT法观察MSC对B细胞原位分泌抗体的影响,Transwell试验检测分泌IFN-γ的水平。结果发现,经静脉输注的UCMSC能快速的迁移到炎症部位和局部淋巴结,而且在淋巴结的髓质区也可以检测到人源化的细胞。体外原位检测乙酰胆碱受体(AchR)抗体分泌的试验发现,当MSC与淋巴结来源的淋巴细胞充分接触,能有效地抑制AchR抗体的产生。Transwell试验显示,UCMSC与CD4T细胞直接接触,能有效地降低IFN-γ的产生,在一定程度上缓解重症肌无力体内的Th1/Th2细胞失衡的免疫状态。结论 :在重症肌无力大鼠中,MSC可能通过相互接触或/和释放细胞因子而调节机体的免疫反应,这为重症肌无力提供了一种潜在的治疗新途径。

关键词：间充质干细胞重症肌无力免疫调节

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